慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)的重要更新解读及展望

梁振宇 王凤燕 陈荣昌广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 广州呼吸健康研究院 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 500;深圳市人民医院呼吸与危重症医学科 深圳市呼吸疾病研究所 5800

在众多专家的共同努力下,历时1年9个月,中国的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》(指南)终于在2021年3月在《中华结核和呼吸杂志》[1]刊出。此指南希望通过引入最新的研究证据,对临床关注的重要问题给出推荐意见,推动我国慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)临床诊治水平和“同质化”水平的提高。本文介绍指南与临床相关的核心内容,剖析其主要依据,希望能够为读者更好把握指南提供参考。

1 指南修订的背景与历程

中国面临严重的慢阻肺负担。最新的流行病学研究结果显示[2],中国成人慢阻肺患病人数高达近1亿。与10年前的研究报告[3]比较,患病率增加了67%。慢阻肺的知晓率低、肺功能检查普及率低、未能得到及时诊疗等问题严重。

我国的呼吸病学专家数十年来致力于慢阻肺规范化诊治,于1997年牵头起草了《慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案)》[4]。2002年更新为《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[5]。随后,经过2007年[6]和2013年[7]的更新,并于2017年专门针对慢阻肺急性加重的规范化诊治出版了《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》[8]。尽管2013版指南编写的比较完善,但7年多来,慢阻肺领域的研究有了长足的进步,涉及危险因素、发病机制、肺功能变化的轨迹、可用的药物治疗和标志物导向的评估与治疗策略等。从慢性阻塞性肺疾病全球倡议

(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)的年度更新中发现,2018年新增参考文献42篇,2019年新增64篇,2020年新增66篇,2021年新增244篇。同时,用于慢阻肺治疗的新的药物,尤其是同一装置含有两种长效支气管舒张剂(双支扩)和一个装置含有吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid,ICS)与双支扩的药物(三联药物),经过多项临床研究,陆续进入临床。可见,近几年在慢阻肺领域有不少影响临床治疗策略的研究成果,有必要通过更新指南来体现这些新的研究进展。

中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组和中国医师协会呼吸病学分会慢阻肺工作委员会联合成立了指南修订专家组,在2013年版指南负责人等多位编写专家的支持下,经过反复讨论,共同推动了指南的修订工作。

2 指南更新的总体思考

2.1 指南的编写格式 经过文献检索和热点问题的专家咨询等前期准备,专家组对指南的编写格式进行了讨论。最后确定采用疾病全面介绍的形式,而不是单纯针对热点问题进行循证医学论证、给出推荐意见和相应的证据级别的形式。此形式与中国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[7]和2021版GOLD[9]的书写格式保持一致,有利于读者全面掌握慢阻肺的理论知识、诊治方法和管理策略。

2.2 指南如何既体现中国特色又避免与国际指南有“明显冲突” 这是指南更新中的重要问题。2021版GOLD无疑是目前国际上最有影响力的指南,主要依据近期发表的重要研究结果而修订。中国专家组在修订过程中在力求把握最新文献的同时,需要考虑到中国慢阻肺诊治的现状和中国呼吸医学界对慢阻肺总体的学术认知,尽可能在结合临床实践基础上体现学术前沿。

3 更新的主要内容

慢阻肺作为传统的最常见的慢性呼吸系统疾病,其疾病发生、发展已有较为公认的脉络,但诊疗和管理策略仍在不断完善中。因此,在“定义和疾病负担”“病因及危险因素”“发病机制、病理学表现及病理生理改变”这3章中,主要引用了最新的研究数据和成果,更新的内容不多;在与慢阻肺诊疗、管理相关的“临床表现、诊断及评估”“稳定期管理”“急性加重管理”“合并症”4章则进行了重点更新。针对目前中国慢阻肺领域存在的知晓率低、治疗明显不足等问题,力求指南的观点能够体现“更积极、更全面、更实用且兼顾个体化”的原则。

3.1 诊断及评价 考虑到我国慢阻肺的漏诊率高和基层医疗肺功能检查普及率低的国情,本指南推荐应用慢阻肺筛查问卷和普及肺功能检查的策略,期望提高慢阻肺的早期诊断率,减少漏诊。在病情评估方面:一方面,重视与哮喘、支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺结核和弥漫性泛细支气管炎等与慢阻肺有类似临床表现的疾病进行详细鉴别,并建议重视合并症的评估和治疗,包括心血管疾病、肺癌、代谢异常疾病等;另一方面,针对慢阻肺的异质性,推荐结合症状评分、急性加重风险及外周血嗜酸粒细胞计数(eosinophil,EOS)、胸部高分辨率CT的综合评估分析,以指导慢阻肺的分组/分型以及个体化管理。尽管这些评估指标与临床诊疗的关系尚有待深入研究,为了给慢阻肺未来的个体化医学研究提供导向,仍将其纳入推荐。

3.2 稳定期的初始治疗 这是备受关注的重要更新。在更新过程中,专家组参照了2021版GOLD[9]、2020年版ATS慢阻肺药物治疗指南[10]和最新的研究报道,尤其是最新的双支扩和三联药物的研究结果,并结合我国专家临床经验,共同讨论后达成共识,最后形成稍有别于2021版GOLD的推荐意见,见表1。

表1 稳定期慢阻肺初始治疗方案的比较

3.2.1 A组推荐长效抗胆碱能药物(long-acting muscarinic antagonist,LAMA) 目前的主要研究证据是一项由Zhou等[11]在轻-中度气流受限(GOLDⅠ～Ⅱ级)的慢阻肺患者使用噻托溴铵的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究,结果显示噻托溴铵可改善肺功能及其下降速率等,且安全性好。尽管只有一项研究数据,专家组经过讨论,推荐A组患者应尽早使用LAMA。

3.2.2 B组推荐双支扩 近年来多项对比研究[12-13]结果显示,在有呼吸困难症状,尤其是CAT评分>20分的患者中,与单支扩对比,双支扩在改善肺功能、气促相关症状和疾病进展方面均有显著获益,而且不增加不良事件。2020年版ATS慢阻肺药物治疗指南中,也推荐在有劳力性呼吸困难的患者中优先使用双支扩[10]。因此,本指南推荐在CAT评分>20分的患者中初始治疗可以使用双支扩。

3.2.3 C组推荐ICS/长效β2受体激动剂(longacting beta 2-agonist,LABA) 有关C组患者的研究数据不足,尤其是缺乏LAMA与ICS/LABA的对比研究。专家组考虑到C组患者症状较轻,但急性加重风险较高的特点,推荐在血EOS计数偏高(即:既往急性加重频率高+血EOS偏高)的人群中起始应用ICS/LABA。

3.2.4 D组推荐三联药物 近几年来,有多项关于三联药物与双支扩或ICS/LABA的大型多中心随机前瞻双盲对照研究[14-15],研究结论基本一致,三联药物治疗可以进一步改善肺功能与生活质量、减少急性加重风险和疾病进展风险,甚至有2项研究显示能够降低病死率[14-15]。不良事件主要是肺炎的风险有所增高。结合2020年ATS慢阻肺药物治疗指南[10],建议在已经使用双支扩后仍然有呼吸困难且急性加重频率高的患者中推荐使用三联药物治疗的观点,同时考虑到中国慢阻肺诊治现状——到医院门诊就诊的患者中,超过60%的患者气流受限为GOLDⅢ～Ⅳ级,但多数没有接受长期维持药物治疗——修订版指南推荐对症状多、急性加重频率高和血EOS偏高的患者(即D组中CAT评分>20分和血EOS≥300个/μl的患者),起始治疗使用三联药物。

3.3 ICS的使用 这是学术上关注的热点问题之一。由于缺乏我国的研究数据,指南的推荐意见与2021版GOLD基本保持一致。在专家组讨论过程中,基于我国专家的临床经验,提出“具备哮喘样喘息”临床特征的患者,也需要考虑ICS的使用。

3.4 稳定期的长期管理 依据临床实践中影响长期疗效的最常见问题,引入了基于患者吸气流量和手口协调能力的吸入装置个体化选择路径,并提出了“教育—随访评估吸入技术、用药依从性”的管理流程,其目的是希望最大限度提高吸入装置使用的正确性和长期维持治疗的依从性。同时,提出了基础医疗机构与二级或以上医疗机构之间的双向转诊及分级管理的基本原则,期盼将来能够形成基层医疗机构与上级医疗机构之间对慢阻肺的“合作共管”机制。

3.5 慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)的评估与管理 此指南在AECOPD方面的主要观点归纳如下:(1)明确指出AECOPD的诱发因素和临床表型的异质性,提示未来对AECOPD评估、治疗和预防的个体化问题。(2)强调鉴别诊断。由于AECOPD的判断主要是基于临床表现,指南提出需要特别注重与AECOPD有类似临床表现的疾病,例如:心力衰竭、肺炎、气胸、胸腔积液、肺栓塞、心律失常等的鉴别问题。(3)给出抗感染药物使用的推荐意见。尽管目前尚无A级证据推荐,但本指南提出明确的抗菌药物应用指征,目的是希望避免在没有指征的患者中滥用抗菌药物。患者分层的抗菌药物应用方案主要是基于中国的研究数据。同时,对抗病毒药物的使用适应证提出了推荐意见。(4)明确全身糖皮质激素的应用。近年来的研究证实了长时间使用全身糖皮质激素与患者罹患肺炎、病死率增高等相关,修订版指南参考GOLD 2021的原则,缩短使用疗程至5 d(2013版推荐为10～14 d)。同时,引用了“血或痰EOS低”的患者对糖皮质激素的反应差的观点,引导读者往“个体化选择应用全身糖皮质激素治疗AECOPD”的方向思考。此外,提出雾化ICS有可能部分替代全身糖皮质激素的建议。(5)保留AECOPD预防策略。尽管推荐意见与稳定期的维持治疗有类似之处,专家组讨论后认为,保留这部分内容,以便强调处理AECOPD的同时,提醒临床医师考虑个体化的预防下一次AECOPD的策略并重视贯彻落实。总之,此指南在AECOPD的处理原则与2021版GOLD基本相同,见表2。

表2 AECOPD治疗方案的比较

3.6 合并症管理方面 合并症,不少文献常称之为“共病”“共患病”“共患疾病”。为了避免与“人畜共患疾病”概念相混淆,本指南统一使用“合并症”。该部分在保留国际指南关于合并症的流行病学和对慢阻肺的相互影响的同时,相对重点地阐述慢阻肺合并支气管扩张的问题。主要考虑到中国患者比较常见,需要提出相应的应对策略,包括适当延长抗菌药物的疗程,同时关注并权衡该类患者ICS治疗与肺炎的关系等。

4 指南未能满足的需求和未来展望

由于慢阻肺的复杂性和异质性,在撰写指南过程中,仍然遇到很多缺乏足够证据的问题,难以给出明确的推荐意见或指引。在编写过程中,专家组讨论较多的问题归纳如下:

4.1 经过治疗后“稳定的慢阻肺”患者,如何定义 尽管目前专家组一致认为,慢阻肺的治疗存在“天花板效应”,即经过治疗后达到患者可以恢复的最佳状态并维持稳定,然而,尚无法形成可以量化的评估标准,指南留给临床医师根据临床实践经验来评判。

4.2 治疗稳定后是否可以考虑递减药物 这里面存在2个关键的问题。其一,是否可以准确评估治疗的天花板(如4.1的问题);其二,当前已实现的治疗效果是否可以用更低的治疗强度来维持?这两个问题目前缺乏足够的研究证据。因此,目前的所谓“考虑递减药物”,更多的应该理解为在“允许尝试探索”的患者中,尝试递减药物,从而减少药物的过度使用。

4.3 急性加重的异质性和量化评估与分型 尽管2021版GOLD指南把既往AECOPD的频率作为含ICS的长期维持治疗方案选择的重要指标,而且,近年来对AECOPD的诱发因素和炎症表型等有一些研究报道,但AECOPD表型的评估方法、分型与治疗方案的关系等缺乏研究,目前无法给出有循证医学证据的建议。专家组讨论认为,感染相关的频繁发作,可能是ICS使用的“反指征”。在缺乏足够研究证据的前提下,本指南没有提出相关的建议,但鼓励将来针对此问题进行系统探讨。

4.4 生物标志物指导的个体化诊疗 这无疑是研究和探索的热点,即应用生物标志物识别每例慢阻肺患者的“可治疗特征”,对患者“量体裁衣”式地制订或调整治疗方案[16-17]。然而,目前研究证据比较多的生物标志物是外周血EOS计数。证据主要来源于多个大型临床研究的事后分析,前瞻性研究数据不多,中国患者的研究数据更少。因此,本指南目前主要参考了2021版GOLD的推荐意见。由于缺乏足够的研究证据,不少类似问题未能在本指南中给出明确的建议或形成推荐意见。为此,在指南的最后,添加了“未能满足的需求和展望”一节,期盼今后有更多的研究结果,指引未来指南进一步更新和完善。

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