沙库巴曲缬沙坦对慢性心力衰竭合并糖尿病患者心功能、血糖控制及预后的影响Δ

符峰梁，李 亮，林 捷

(1.琼海市中医院心血管内科，海南 琼海 571400；2.海口市人民医院心血管内科，海南 海口 570208)

心力衰竭是指各种心脏疾病引起的心肌纤维收缩或舒张功能受损，导致心脏泵血不足、心功能进行性下降[1]。糖尿病作为心力衰竭发展的一项独立危险因素，加重了心力衰竭，使得心力衰竭的预后较无糖尿病的患者更差[2]。而心力衰竭又可促进胰岛素抵抗，加重胰腺功能的衰退，进而加重糖尿病病情。因此，心力衰竭合并糖尿病严重影响了患者的身体健康，其治疗一直是临床的重点和难点问题。随着糖尿病发病率的逐年升高，心力衰竭合并糖尿病患者的发病率也逐渐升高[3]。沙库巴曲缬沙坦是一种双效的血管紧张素Ⅱ受体-脑啡肽酶抑制剂，主要用于射血分数降低的慢性心力衰竭患者，可降低心血管的死亡率和心力衰竭住院风险[4-5]。该药可通过抑制血管紧张素Ⅱ与受体结合，提高脑利钠肽水平，以减少肾素-醛固酮系统的激活，抑制心肌重塑[6]。但沙库巴曲缬沙坦对血糖的影响在现有研究中较少涉及，有研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦可减少胰岛素抵抗，加强血糖控制，对心力衰竭合并糖尿病患者的病情有良好的改善作用，特别是对糖化血红蛋白(HbA1c)>8.0%的患者，可加强其血糖控制，提高治疗依从性[7-8]。但目前的研究多是对治疗效果及安全性的分析，对预后的研究缺少足够的统计学数据。本研究探讨了慢性心力衰竭合并糖尿病患者应用沙库巴曲缬沙坦后的心功能、血糖及预后变化，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

将2017年1月至2019年1月琼海市中医院心血管内科收治的慢性心力衰竭合并糖尿病患者120例。纳入标准：(1)符合《2016年ESC急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》[9]中关于慢性心力衰竭的诊断标准，且患者合并糖尿病，年龄为18～70岁；(2)心功能美国纽约心脏病学会(American New York heart assocication，NYHA)分级为Ⅱ—Ⅳ级，左心室射血分数(LVEF)≤50%；(3)收缩压≥110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(4)临床资料完整，可配合整个过程的治疗、检查等。排除标准：(1)妊娠期及哺乳期妇女；(2)既往有血管性水肿、胆汁肝硬化等禁用沙库巴曲缬沙坦的患者；(3)合并自身免疫性疾病、血液疾病或恶性肿瘤等疾病者；(4)患有严重的肝、肾功能不全或对沙库巴曲缬沙坦过敏者；(5)精神异常不能配合研究者。根据随机数字表法将患者分为常规组(n=60)和研究组(n=60)。常规组60例患者中，有3例在随访中失联；研究组60例患者中，有2例失联，按病例脱落处理。最终常规组剩余57例患者，研究组剩余58例患者。两组患者的年龄、性别、家族史、体重指数(BMI)和甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)水平等一般资料具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准通过，患者和家属同意后签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

常规组患者给予常规治疗方案，包括饮食控制、适当休息和药物治疗，并根据患者病情选用强心药、利尿剂、抗凝血药、β受体阻断剂、抗糖尿病药和抗高血压药等。研究组患者在常规组的基础上加用沙库巴曲缬沙坦钠片[规格：以沙库巴曲缬沙坦计100 mg(沙库巴曲49 mg/缬沙坦51 mg)]，起始剂量为 50 mg，1日2次，根据患者的病情和耐受情况，每2～4周倍增1次，直到达到目标维持量200 mg，1日2次。两组患者均治疗12个月。两组患者均在门诊随访12个月，前2个月每2周门诊(或电话)随访1次，了解患者病情变化并调整沙库巴曲缬沙坦的剂量，达到目标维持量后改为每月随访1次，记录患者的预后情况。在患者服药期间，定时检测血生化、肝功能等项目。

1.3 观察指标

(1)心功能指标：LVEF、每博输出量(SV)、6 min步行试验距离(6MWT)和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)。(2)血糖相关指标：空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)和HbA1c。(3)药品不良反应：包括高血钾、低血压、头痛、血管性水肿、肾功能损害和肝功能损害。(4)终点事件发生情况：主要MACE事件包括心因性死亡、急性心力衰竭、病情加重再次住院和全因死亡。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后心功能指标水平比较

两组患者治疗前LVEF、SV、6MWT和NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗12个月后的LVEF、SV和6MWT水平明显高于治疗前，且研究组患者明显高于常规组；两组患者治疗12个月后的NT-proBNP水平明显低于治疗前，且研究组患者明显低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能指标水平比较Tab 2 Comparison of cardiac function indicators between two groups before and after treatment

2.2 两组患者治疗前后血糖相关指标水平比较

两组患者治疗前FBG、2 hPBG和HbA1c对比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗12个月后FBG、2 hPBG和HbA1c水平明显低于治疗前，且研究组患者明显低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血糖相关指标水平比较Tab 3 Comparison of blood glucose related indicators between two groups before and after treatment

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者均无重大不良反应发生，常规组、研究组患者不良反应发生率的差异无统计学意义[12.28%(7/57)与15.52%(9/58)比较，P=0.616]，见表4。

表4 两组精神障碍患者治疗后不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups of patients with mental disorders after treatment[cases(%)]

2.4 两组患者主要MACE事件发生情况比较

研究组和常规组患者12个月累积MACE事件分别为18例和29例，研究组患者的MACE发生风险明显低于常规组(Log rank，χ2=4.217，P=0.040)，见图1。

图1 两组患者MACE发生情况比较Fig 1 Comparison of MACE between two groups

2.5 慢性心力衰竭合并糖尿病患者发生MACE的单因素分析

MACE组患者吸烟史、合并心房颤动、有心肌梗死病史、合并高脂血症患者占比和TC水平均高于非MACE组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 慢性心力衰竭合并糖尿病患者发生MACE的单因素分析Tab 5 Univariate analysis of MACE in patients with chronic Heart Failure complicated with diabetes

2.6 慢性心力衰竭合并糖尿病患者发生MACE的多因素Cox回归分析

多因素Cox回归分析结果显示，合并心房颤动、合并高脂血症是慢性心力衰竭合并糖尿病患者发生MACE的独立危险因素，沙库巴曲缬沙坦是慢性心力衰竭合并糖尿病患者发生MACE的保护性因素，见表6。

表6 慢性心力衰竭合并糖尿病患者发生MACE的多因素Cox回归分析Tab 6 Multivariate Cox regression analysis of MACE in patients with chronic Heart Failure complicated with diabetes mellitus

3 讨论

随着社会的发展，慢性心力衰竭合并糖尿病的患者数逐渐增多，慢性心力衰竭和糖尿病两者相互影响，增加了治疗难度，严重影响了患者预后[10]。如何在控制血糖的基础上控制心力衰竭，已成为国内外研究的热点问题。

沙库巴曲缬沙坦是脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体抑制剂的复方制剂[11]，是沙库巴曲与缬沙坦按照1∶1的摩尔比例组合而成[12]。临床研究结果证实，沙库巴曲缬沙坦有改善心肌重构和控制血压的作用，对改善心功能和缓解心力衰竭有良好的效果，目前多用于治疗单纯心力衰竭患者[13]；该药还有控制血糖及改善胰岛素抵抗的作用[7]。但对于慢性心力衰竭合并糖尿病的治疗，其临床效果仍有待证实。

本研究中，两组患者的年龄、性别和家族史等一般资料相似，具有可比性。两组患者治疗12个月后的LVEF、SV和6MWT水平均高于治疗前，且研究组患者高于常规组；两组患者治疗12个月后的NT-proBNP、FBG、2 hPBG和HbA1c水平均低于治疗前，且研究组患者低于常规组。表明沙库巴曲缬沙坦可有效改善心脏功能和控制血糖。NT-proBNP主要反映了心室的容量及心室壁的张力，且不受代谢的影响，稳定性好[14]；LVEF反映了左心室的收缩功能；SV反映了心室收缩的代偿情况；6MWT作为次极量的运动试验，主要与运动峰时耗氧量有明显关系，可客观反映出患者心功能状态和活动耐力[15]。上述指标均可评估心力衰竭的严重程度、治疗效果和预后。FBG、2 hPBG和HbA1c是常用的评估血糖和血糖控制情况的指标。本研究中，研究组患者治疗12个月的心功能和血糖指标水平均明显低于常规组，主要是沙库巴曲缬沙坦中的沙库巴曲可抑制脑啡肽酶，起到扩张血管、利尿排钠、抑制心肌纤维化和抑制心肌肥厚的作用，可明显降低心脏的前后负荷和逆转心肌重构[16]。缬沙坦可抑制抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，拮抗血管紧张素Ⅱ 1型受体，抑制肾素及醛固酮的释放，不仅可扩张血管，降低血压，促进钠的排泄，抑制心力衰竭的发展，而且可以降低循环内压以减轻对血管内皮损伤，减少血管紧张素Ⅱ所致胰岛素抵抗，使胰岛素敏感性增强，从而加强对血糖的控制。沙库巴曲和缬沙坦相互作用，提高了抑制心肌重构的作用，改善了心功能，加强了抗心力衰竭的作用，而且对血糖有一定的控制作用，用于心力衰竭合并糖尿病患者，可明显改善其心功能和血糖相关指标，与其他研究结果一致[8]。

两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义，表明沙库巴曲缬沙坦长期应用未增加患者的不良反应，有较高的安全性。研究组和常规组患者12个月累积MACE事件分别为18例和29例，研究组患者的MACE发生风险显著低于常规组。慢性心力衰竭合并糖尿病患者发生MACE的多因素Cox回归分析结果显示，合并心房颤动、合并高脂血症是慢性心力衰竭合并糖尿病患者发生MACE的独立危险因素，应用沙库巴曲缬沙坦是慢性心力衰竭合并糖尿病患者发生MACE的保护性因素。心因性死亡、病情加重再住院等MACE事件是反映患者预后的重要指标。LVEF为40%～50%的心力衰竭患者的5年死亡率可达26%，而合并糖尿病患者的死亡率升高。有研究结果证明，沙库巴曲缬沙坦可使患者心因性死亡的风险降低20%，因心力衰竭再入院的风险降低21%[3]。本研究结果显示，长期应用沙库巴曲缬沙坦可明显改善慢性心力衰竭合并糖尿病患者的预后，降低患者的死亡率和再入院率。但由于本研究纳入的病例数少且观察时间短，需进一步扩大研究以证明沙库巴曲缬沙坦对预后的影响。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦可有效改善慢性心力衰竭合并糖尿病患者的心功能和血糖指标，改善患者预后。