重症肝炎患者在肝移植围术期的凝血功能管理（附39 例总结）

蒋红梅，杨博，张波，代辰，魏来，陈知水，陈栋（华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所，器官移植教育部重点实验室，国家卫生健康委员会器官移植重点实验室，中国医学科学院器官移植重点实验室，湖北 武汉 430030）

重症肝炎是由于肝细胞短期内大量凋亡和坏死导致肝功能衰竭的一类综合征，多见于病毒性肝炎，偶见于中毒性肝炎、药物性肝炎及脂肪肝。常表现为黄疸进行性加重，凝血功能障碍，并伴有肝性脑病、肝肾综合征等并发症。其病情发展迅速、危急且凶险，病死率高，临床预后差［1］。单纯依靠药物治疗和人工肝治疗等保守治疗效果不尽如人意，肝移植手术的出现和发展为重症肝炎的治疗提供了新的有效手段。随着肝移植手术技术的逐渐成熟，重症肝炎已经成为各大移植中心肝移植的手术适应证［2］。但重症肝炎患者凝血功能极差，长期的门脉高压导致腹腔内广泛的静脉曲张，术中的出血风险极大程度的增加。加之肝移植手术，手术时间长、术中失血量大以及缺血/再灌注损伤等因素的影响，重症肝炎患者在肝移植围术期更容易出现严重的凝血功能紊乱［3］。如何维持重症肝炎患者在肝移植围术期凝血功能的稳定是肝移植手术成功的关键环节。本文研究了我院重症肝炎患者在肝移植围术期凝血功能的基本情况，旨在探讨有效的围术期凝血功能管理措施，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本研究选取2018 年1 月至2021 年3 月因重症肝炎收治我院接受同种异体肝移植手术的肝移植受者为研究对象，共39 例，男性33 例，女性6 例，平均年龄为（45.7±9.0）岁，原发病种类：乙型肝炎35 例，自身免疫肝病3 例，药物性肝炎1 例。平均MELD 评分为（29.1±7.0）分，平均重症肝炎发病时间为（37.0±5.0） d，重症肝炎患者术前都没有出现呼吸系统疾病，术前ASA 评分（美国麻醉师协会）Ⅲ～Ⅳ级，心功能Ⅰ～Ⅱ级，所有患者采用经典原位肝移植术，没有应用体外转流，检测凝血酶时间、血小板数量、活化凝血活酶时间等指标。

1.2 方法：所有重症肝炎患者术前密切监测凝血功能，根据检验结果补充凝血物质，包括新鲜冰冻血浆、血小板、凝血酶原复合物、冷沉淀等。同时准备充足的凝血物质，以便术中纠正凝血功能时使用。术中使用变温毯，保持患者体温维持在36 ～37℃，以防止低体温对凝血机制的影响；使用血栓弹力图密切监测凝血功能，根据实际情况输注凝血物质纠正凝血；及时纠正酸碱平衡失调和电解质紊乱，促进凝血功能恢复和肾功能恢复。术后密切监测患者凝血功能，根据实验室检查结果和移植肝彩超对血管流量的测定，随时纠正凝血，保持术后轻度低凝状态，以避免移植肝血管吻合口血栓的形成。

观察重症肝炎患者围术期凝血功能在术前（T0）、移 植 后3 h （T1）、术 后24 h （T2）、术 后72 h（T3）的变化。记录凝血酶时间（prothrombin time，PT）、凝血酶原时间活动度（prothrombin time activity，PTA）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、 血 小 板 计 数（platelet count，PLT）、凝 血 酶 时 间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶时 间（activated partial thromboplastin time，APTT）等指标，同时记录肝功能变化情况。对39 例重症肝炎肝移植手术患者术中凝血物质用量、手术时间、血液制品用量进行记录。

1.3 统计学方法：本次研究的39 例重症肝炎肝移植手术患者所有数据均使用 SPSS 23.0 软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组患者凝血酶时间、血小板计数、活化部分凝血活酶时间等比较用（±s）表示，数据符合正态分布，组内比较采用自身配对t 检验，P ＜0.05，差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 术前凝血功能的管理：39 例重症肝炎患者在充分的术前准备下均顺利完成了肝移植手术。术前24 h 内尽量充分改善贫血和凝血功能紊乱，术前平均每位患者输注红细胞（2±1.2）U，输注血浆（600±201.2）ml，输 注 冷 沉 淀（2±1.4）U，纤 维 蛋 白 原（3±0.5）g， 凝 血 酶 原 复 合 物（800±240.5）U。

2.2 术中凝血功能的管理：39 例重症肝炎肝移植平均手术时间为（343±63.7）min，平均热缺血时间为（5±0.5）min，平均冷缺血时间为（3±0.5）h，平均无肝期为（46±3.4） min。平均术中出血量为（945±758.2）ml，平均输注红细胞为（5.9±3.1）U，根据术中血栓弹力图，纠正凝血功能紊乱，平均 输 注 血 浆 为（1052.6±552.4）ml， 平 均 输注血小板为（1±0.9）人份，平均输注冷沉淀为（8±5.1）U，输凝血酶原复合物为（548.7±628.6）U，输纤维蛋白原为（2.7±4.1）g，平均自体血回输为（317.6±323.9）ml，平均术中尿量为（1388.7±887.6）ml。术中出现低体温情况，通过腹腔温盐水冲洗，联合加温毯和鼓风机，尽量使体温维持在36℃以上。并根据术中血气分析积极纠正酸中毒和补充钙剂。

2.3 术后凝血功能的管理：重症肝炎肝移植患者术后严密监测凝血功能和血常规的变化，以防因凝血功能较差引起创面广泛渗血，进而导致出血性休克；同时也避免出现高凝状态而导致肝动脉、门静脉血栓形成。随着移植肝正常发挥功能，重症肝炎患者凝血功能会逐渐改善，必要时可以应用低分子肝素和前列地尔防止血栓的形成。术后72 h 内平均输注血浆为（97.4±263.1）ml，平均输注血小板为（0.2±0.5）人份，平均输注冷沉淀为（0.7±2.0）U，输凝血酶原复合物为（241.0±353.0）U，输纤维蛋白原为（1.0±2.0）g。肝动脉纤细的肝移植受者的14 例，等凝血功能恢复正常后使用前列地尔抗血栓形成，门脉血栓取栓术后的3 例患者，凝血功能恢复正常后使用低分子肝素（1 支，Qd）+前列地尔抗血栓，出院后继续口服贝前列素钠片。患者在此期间并未出现肝动脉、门静脉血栓形成以及出血等并发症。围术期各项凝血功能指标变化与术前的比较如表1 所示。围术期转氨酶和胆红素的变化如图1。

表1 重症肝炎患者在肝移植围术期凝血功能的变化

图1 重症肝炎患者在肝移植围术期转氨酶及胆红素变化情况

3 讨 论

正常的肝脏可以合成除了组织因子和钙离子外的大多数凝血因子［4］。这些凝血因子寿命短，作用时间有限，需要肝脏源源不断的供给，及时合成新的凝血因子。而重症肝炎的患者因为肝细胞的大量损害导致肝功能减退，全身多系统的损害，特别是肝脏合成凝血因子的能力减退，导致凝血因子合成减少和凝血活性降低。而且随着肝细胞的充血、水肿、坏死、纤维组织形成的面积越大，肝脏合成凝血因子的能力就越差，凝血功能就越差。当重症肝炎合并门静脉高压时可能会出现脾功能亢进，对血小板的破坏增加，导致血小板数量明显下降、功能不足［5］。正是因为上述原因，重症肝炎患者都有严重的凝血功能障碍，术前血液呈现低凝状态，导致肝移植术中出血后止血变得极为困难。本研究结果显示，重症肝炎患者在肝移植术前血小板的数量、PT、PTA、INR、FIB、APTT、TT 均处于正常值之外，存在明显的凝血功能障碍。

在本组病例中，通过我们对重症肝炎患者围术期的精准管理，以及术后随着移植肝功能逐步恢复正常，患者的凝血功能明显改善，并在术后72 h后基本恢复正常，但是可能因为脾功能亢进尚未改善，血小板与术前相比未恢复正常，反而有进一步下降趋势，需要进一步监测血小板的情况，根据情况可进行脾动脉栓塞。本研究结果说明重症肝炎患者在肝移植围术期根据监测凝血功能的结果，及时输注冰冻血浆、血小板、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等凝血物质，可以有效改善患者的凝血功能，更有利于术后早期患者凝血功能恢复正常。

目前，肝移植已经成为缓解重症肝炎患者病情，挽救患者生命首选的治疗措施。但是重症肝炎患者术前全身情况、状态差，合并症较多且严重，所以重症肝炎肝移植术后的病死率较高［6］，其危险因素中患者凝血功能障碍仍然是一个很难的关卡。重症肝炎患者凝血功能障碍对肝移植手术的影响主要有以下几点：① 术前，重症肝炎患者常合并肝功能衰竭，凝血功能处于非常脆弱的平衡状态中，凝血因子合成不足，血小板数量减少，同时门脉高压又增加了手术中出血的风险和危重程度［7］。② 术中，全麻导致循环分布异常，不恰当的液体复苏导致稀释性凝血功能障碍；无肝期及移植肝缺血再灌注损伤后，可导致消耗性凝血功能障碍；门脉高压症导致内脏器官血管扩张，增加了术中操作出血的可能性；术中保温不足、电解质紊乱、高乳酸血症均会加重凝血功能障碍［8-9］。③ 术后，移植肝功能恢复、促凝、抗凝以及纤溶系统恢复时间及进程不相同，导致肝移植术后早期凝血功能紊乱，增加了重建的血管内血栓形成的风险［10］。总之，肝移植手术中凝血功能的变化极为复杂，对于重症肝炎的患者更是如此，全程密切监测凝血功能的变化，给予及时有效的干预措施尤为重要。

为此，肝移植术前要做好两方面的准备工作，一是提高有效的循环容量，改善肾功能；二是纠正凝血功能，包括输注血小板和纤维蛋白原来补充凝血底物，适当输注凝血酶原复合物和新鲜冰冻血浆来补充凝血因子。同时，对胆红素水平很高的重症肝炎患者，术前进行血浆置换［5］。在整个肝移植手术的过程都伴有凝血功能的紊乱，手术中无肝前期麻醉液体复苏导致凝血因子的稀释，全肝切除过程中的创伤操作造成不同程度出血，直接导致红细胞、血小板、凝血因子的丢失，并间接触发机体凝血与纤溶机制，进一步导致凝血因子的减少。在此期间主要为凝血因子的缺乏，可以输注新鲜冰冻血浆、红细胞等血制品，以及纤维蛋白原和凝血酶原复合物。同时术者在操作过程中应该及时、妥善止血。无肝期由于切除了全部的肝脏组织，大多数凝血因子合成停止，导致凝血因子合成减少和凝血活性减低；无肝期肠道内毒素进入血液参与血管内凝血，进一步增加了凝血因子的消耗［11-12］；同时低体温、低钙血症、酸中毒等内环境的紊乱同时也参与无肝期的凝血功能紊乱［13］。但是无肝期输注过多的凝血物质会增加肝内血管微血栓形成和肺栓塞的发生风险，故不主张过度地纠正低凝性凝血功能异常［14］。所以应该谨慎地输注凝血物质，尽量缩短无肝期的时间，以便尽早恢复凝血因子的合成。新肝期随着门静脉和下腔静脉的开放，内源性肝素释放以及供肝内外源性肝素进入循环导致的高肝素血症，以及血小板短时间内大量积存于供肝不能释放进入血液循环，导致血小板数量减少，这是新肝期一过性、低凝性凝血异常的共同原因。可以通过血栓弹力图密切监测凝血功能，合理调整凝血功能。在整个肝移植手术过程中要注意患者的体温保护，同时可以利用自体血回输来减少外源性血制品的输注。肝移植受者在肝移植术后早期凝血功能障碍常处于低凝状态，可以根据具体情况补充缺乏的凝血物质，起到过渡作用，随着移植肝功能逐渐恢复，凝血功能逐渐被纠正。术后早期的凝血功能异常的原因很多，需要具体分析情况，从而妥善的处理。肝移植术后应该进行适当的抗凝治疗，避免重建血管血栓形成，保证血管吻合口的通畅［15］，特别对于肝动脉纤细以及门静脉血栓取栓术后的患者，适时使用抗凝药物，防止血栓形成。

总之，重症肝炎患者常伴有严重的凝血功能障碍，甚至伴有肝性脑病、肝肾综合征等并发症，同时肝移植手术时间长，操作复杂进一步加重了术中出血的风险，有效地纠正凝血功能紊乱，保证肝移植手术的顺利进行就显得尤为重要。通过我们的分析总结，有效合理的凝血功能管理可以纠正凝血功能，促进肝移植受者手术的正常进行和术后早期凝血功能的恢复。对于重症肝炎的肝移植受者，应高度重视凝血功能的监测和纠正，既要防止出血的倾向，也要避免过度纠正低凝状态导致的血栓形成。