Irisin在运动调节骨代谢中的作用机制

孙龙飞，陈迎锋，卜文倩，顾 莤，赵仁清

前言

近年来，一种运动过程中产生的新型因子Irisin（鸢尾素）在骨代谢中能够发挥作用，并能够加速骨细胞向骨髓基质细胞转化受到了关注，鉴于irisin调节骨代谢重要作用及与运动密切相关，本论文主要irisin在调控运动促进骨代谢中的作用机制。

1 骨代谢

骨骼是一个动态器官，骨在发育、形成过程中塑建和重塑两个过程贯穿始终，这种过程是通过破骨细胞和成骨细胞之间的微妙平衡来实现的参与骨的形状和构筑的形成，以适应应力的需要。这种平衡受到很多因素的影响，如机械刺激、细胞因子和激素等。骨骼重塑主要是通过生成新骨代替受损的旧骨的过程来进行更新，其中也保持着钙和磷酸盐的动态平衡。成人皮质骨周转率每年在2%～3%之间，但也足以维持骨骼的生物力学强度。小梁骨的转化率更高，这也反映出小梁骨的转换对于矿物质代谢来说更为重要。［2］骨量可以被看成骨形成和骨吸收这两个代谢的净产物，目前检验骨代谢的活动不仅可以通过放射学方法，一些血液和尿液分子中的标志物也可以用于估计控制骨转换生物活动的速率和方向，后者与前者相比潜在危险性低，且对于骨代谢的变化更为敏感，易于收集和分析，但也存在很高的生物学变异性相关方面的难题。

2 运动对骨代谢的影响

运动作为骨骼更新的已知来源，可以预防骨质疏松和骨代谢等相关问题。长期运动对于骨代谢标记物的变化较为明显，且骨形成标记物比骨吸收标志物更加敏感。成骨细胞和破骨细胞的功能刺激不能及时对运动做出反应，但是取决于运动，且与运动的类型有关。在训练过程中，骨吸收标记物羧基末端胶原蛋白交联（CTx）的敏感性低于对无氧运动敏感的I型胶原蛋白氨基末端交联端肽（NTx）和尿嘧啶啉。

Maimoun，L.等人对骑自行车（n＝11），游泳（n＝13）和铁人三项（n＝14）的男性运动员结合特定生化指标（血清骨特异性碱性磷酸酶、骨钙素、尿I型胶原c端肽和钙）进行了骨转换评估的研究并认为骨转化率与运动习惯有关。

有关科研人员分析和比较了不同类型的运动员骨密度和骨代谢指数，经常运动的运动员显示出具有较高水平的且碱性磷酸酶（ALP），有利于骨骼的形成，运动训练则可以改善骨密度。

运动训练安全性高，且显著降低了老年人跌倒所致相关伤害的风险，减少了老年人44%跌倒引起骨折的可能性，导致跌倒和跌倒相关损伤的原因也与肌肉力量下降有关。运动主要是通过保持或恢复肌肉力量、骨量等减少跌倒等相关伤害的风险。

3 鸢尾素概述

Irisin最初报告在骨骼肌中，是通过跨膜受体（FNDC5）胞外结构域的分裂而释放的，表达在骨骼肌和其他组织中，而运动则可以增加骨骼肌中FNDC5基因的表达，从而也促进了irisin的分泌，这种激素样分子可引起白色脂肪组织（WAT）的棕色化，导致其转化为棕色脂肪组织（BAT），增加能量消耗，脂肪组织褐变可降低空腹胰岛素水平，增加葡萄糖耐量并减轻体重，WAT的主要功能是以甘油三酯的形式储存多余的能量，而BAT则主要参与非颤抖的产热、能量耗散。

Qiu，S.等人在鸢尾素释放与训练状态和方式的关系实验研究中得出irisin对运动反应受训练方式的影响，但其释放与肌肉损伤的生物标志物之间的关系不确定，需要研究在急性运动时释放的潜在机制，并评估鸢尾素本身是否能给人类带来任何健康益处。

有学者通过分析研究表明年龄和肌肉质量是循环irisin的主要预测指标，他们通过横断面研究发现急性运动后30分钟循环中的鸢尾素水平显著上调，并且主要与ATP水平相关，其次与肌肉糖酵解和脂类分解相关的代谢产物有关。

运动不仅仅对骨细胞有影响，而且也会刺激骨骼肌产生几种被称为“肌动蛋白”的激素样分子，这些分子包括白细胞介素-6（IL-6），鸢尾素等。由于体育锻炼中的肌肉收缩通过PPARγ共激活因子1α-雌激素相关受体a（PGC-1α/ERRa）途径刺激其合成和分泌，因此鸢尾素被认为是一种肌动蛋白。运动对Irisin的产生有所影响，Irisin可以响应运动锻炼而得到调节。有研究者将30名女性青年随机分组，比较了中等强度和高强度间歇性训练（HIIT）的急性有氧运动对女青少年骨骼肌和血浆中鸢尾素水平的影响，结果表明一次HIIT使骨骼肌中irisin水平增加，有氧运动对irisin水平无影响。Irisin在运动后产生更多在动物实验当中同样被证实了，与不运动的小鼠相比较，运动小鼠的成肌细胞中增加了irisin的表达。并且科研人员从运动的小鼠的成肌细胞中收集的条件培养基在体外诱导成骨细胞分化的程度比在静止条件下的小鼠更大，这也可能表明irisin对骨细胞的分化有促进作用。分化的成骨细胞通过依赖irisin的机制增加了碱性磷酸酶和胶原I的表达，且首次显示出鸢尾素能够直接针对成骨细胞，增强其分化的能力。

图一 Irisin在运动调节骨代谢功能的机制

脂肪和骨组织之间存在着一个局部网络，它链接了脂肪-骨骼的过渡，在这个旁分泌回路中，脂肪细胞分别通过分泌瘦素（LP）和脂联素（Adiponectin/ADPN）对骨骼产生正面和负面的影响。脂肪分别通过分泌瘦素（Leptin）和脂联素（Adiponectin）对骨骼产生正向和负向的影响，其中棕色脂肪组织还可通过产生可能分泌到循环中或直接在骨髓环境中起作用的因子以诱导成骨细胞分化和骨细胞对骨形成和骨更新的支持。这些因子中的两个，胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）和无翅型相关MMTV整合位点10b（WNT10b），由于它们既可以调节骨骼重塑又可以调节能量代谢，因此引起了人们极大的兴趣。骨骼分泌骨钙素，它对葡萄糖和脂肪代谢有活性的激素，刺激胰岛素分泌和被γ-细胞增殖。从肌肉中释放的鸢尾素的发现，通过增加能量消耗和增强成骨细胞分化，起到了靶向脂肪组织的内分泌分子的作用。

4 鸢尾素对骨代谢的影响

有规律的运动会对骨骼的发育产生有利的刺激，运动诱导的肌动蛋白可能对骨累计产生有利影响，使得肌肉对骨组织有保护作用，Irisin在其中也可能发挥着重要作用。

一些像白介素IL-6，IL-8，IL-15的肌肉衍生信号主要是通过其他组织的作用而间接对骨骼产生影响，然而irisin则可以对骨产生作用，对年轻健康雄性小鼠应用重组Irisin 4周后（剂量为每周100μg/kg）发现破骨细胞数量明显减少，皮质骨质量和强度增加，但对骨小梁没有影响。近年来，越来越多的证据表明肌肉和骨骼之间存在crosstalk，这些组织之间的相互作用受到了越来越多的关注。

对小鼠进行两周自由车轮跑运动干预后发现其股骨组织中出现了高水平FNDC5mRNA和FNDC5/irisin蛋白表达，同时该项运动还增加了骨中成骨标志物的表达，而白色脂肪组织（WAT）中UCP1的表达也增加。同时在骨细胞中进行的体外研究表明，irisin增加了成骨细胞生成和矿化作用，并抑制了核因子-kB配体（RANKL）诱导的破骨细胞生成的受体激活剂。所以运动诱导的FNDC5/irisin不仅可以作为促进WAT褐变的内分泌因子，还可以通过自分泌机制调节骨代谢，研究结果表明，运动会增加骨骼中irisin的产生，而循环中irisin水平的提高会增强小鼠的成骨作用。

Colaianni等人通过对后肢悬挂小鼠进行4周重组Irisin干预后表明重组Irisin能预防和恢复后肢悬吊小鼠的骨丢失和肌肉萎缩［21］有学者研究证实鸢尾素促进成骨细胞扩增，增加了成骨细胞转录调控因子的表达，如Runt-Related Transcription Factor 2（RUNX2）蛋白、osterix/sp7和成骨细胞分化标记物，包括碱性磷酸酶、1型胶原1α，骨钙素和骨桥蛋白。鸢尾素增加了体外培养成骨细胞的ALP活性和钙沉积，成骨作用是通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶（p-p38 MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）介导的，通过激活P38/ERK MAP激酶信号级联促进成骨细胞增殖和分化。

鸢尾素已被证明对脂肪组织、骨骼和大脑有有益的作用。鸢尾素与Av类整合素蛋白质相结合，生物物理学研究也确定了鸢尾素与aV/b5整合素相互作用的表面。对aV类整合素的化学抑制作用可阻断骨细胞和脂肪细胞中鸢尾蛋白的信号传导和功能。鸢尾素增加了骨细胞的存活和硬化蛋白的产生，是骨重建的局部调节剂。FNDC5（或irisin）的基因剔除可完全阻断卵巢切除术引起的骨细胞溶解，防止骨质流失并支持irisin在骨骼重塑中的重要作用。

5 小结

综上所述，由运动诱导的肌肉因子irisin能在机体多个组织器官中表达，不仅能促进脂肪组织“褐变”而对骨代谢产生作用，还在“运动/肌肉-骨代谢”crosstalk中发挥性重要调节作用，促进成骨作用，增加骨细胞存活，增加骨量，改善骨代谢。