磨玻璃样同时多原发肺癌的临床病理特征及预后研究

罗汶鑫，王涛，汪周峰，杨澜，李为民

(1.四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，四川 成都 610041；2.遵义医科大学附属医院呼吸与危重症医学科，贵州 遵义 563000)

多原发肺癌的概念最早于1924年由Beyreuther提出[1]，指同一患者肺内不同部位同时或先后发生两个或两个以上原发性恶性肿瘤[2]。根据各癌肿发生时间的关系，分为同时多原发肺癌(synchronous multiple primary lung cancer，sMPLC)和异时多原发肺癌。近年来，随着低剂量螺旋CT筛查肺癌的普及、影像学技术的进步以及医务人员对该疾病认识的提高，sMPLC特别是影像表现为多发磨玻璃样病灶的sMPLC发病率明显上升。研究[3]发现，在手术治疗肺癌患者中约15%的患者存在两个或两个以上肺癌病灶，可以是相互独立的多原发肺癌，亦或是肺癌伴肺内转移，预后差异显著，但鉴别诊断却有一定难度。目前，临床上使用的最为广泛的多原发肺癌诊断标准有1975年Martini 和 Melamed 首次提出的多原发肺癌诊断标准和2014年美国胸科医师学会(the american college of chest physicians，ACCP)制定发布的多原发肺癌诊断标准[1,4]。另外，国际肺癌研究协会(the international association for the study of lung cancer，IASLC)在第8版TNM分类标准中提出，表现为多发磨玻璃结节或多发贴壁型腺癌的肺癌应被视为独立的一类多发肺癌亚群[5]。然而，目前sMPLC，特别是磨玻璃样sMPLC，其临床病理特征和预后尚未完全阐明。本研究通过对比磨玻璃样患者和实性sMPLC患者的临床病理特征及总体生存期(overall survival，OS)，旨在探讨磨玻璃样sMPLC患者的临床病理特征及预后，为临床上更精准的处理该疾病提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年1月年至 2018年12月于四川大学华西医院接受手术治疗的502例同时多原发肺癌患者为研究对象，根据癌灶影像特征[6-7]分为磨玻璃样组(所有癌肿均为磨玻璃样病灶，n=254)和实性组(存在一个或一个以上的实性病灶，n=248)。纳入标准：(1)组织学类型不同；(2)组织学类型相同时，肿瘤位于不同肺叶，且无N2、N3淋巴结转移及远处转移。排除标准：(1)非我院首诊患者；(2)临床病理资料不完整。

1.2 方法

1.2.1 临床病理资料收集 通过四川大学华西医院电子病历系统收集患者的临床病理信息，包括人口学信息(年龄、性别、吸烟史、恶性肿瘤家族史、既往恶性肿瘤病史)、影像信息(肿瘤个数、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤密度)、病理诊断信息(病理类型、脏层胸膜受累、淋巴结转移)、基因突变信息及治疗方式。非吸烟肺癌的定义为肺癌患者终生吸烟数量未超过100支[8]。病理分型依据 WHO 肺肿瘤分类标准，将肺癌分为腺癌、鳞癌和其他类型(腺鳞癌、大细胞癌、小细胞癌等)[9]。

1.2.2 基因突变检测 通过收集患者的肿瘤组织样本，行多基因panel高通量测序(8基因panel或56基因panel，人多基因突变检测通用试剂盒，燃石医学，中国广州)，所检测基因包括8个常见非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)驱动基因(EGFR、ALK、RET、BRAF、KRAS、ROS1、MET及ERBB2)。

1.2.3 预后随访 通过查阅电子病历系统或电话对患者进行预后随访。随访时间起于确诊为 sMPLC的日期，止于2020年1月31日或死亡日期。

1.3 统计学分析

采用 SPSS 23.0 软件对数据进行分析与处理。计量资料以中位数(范围)表示，采用Kruskal-Wallis秩和检验；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验或Fisher 确切概率法；生存曲线采用Kaplan-Meier 法绘制，并行 Log-rank 检验；单因素和多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床特征比较

2009年1月年至 2018年12月于四川大学华西医院接受手术治疗的肺癌患者共有15 230例，其中同时存在两个或两个以上肺癌病灶的患者有753例，占同期手术肺癌患者的4.9%。在753例多发肺癌患者中，最终纳入sMPLC患者502例(3.3%)。sMPLC患者的诊断时年龄范围为 28～80岁，中位年龄为59岁。大多数患者为女性(63.8%，320/502)和非吸烟者(76.5%，384/502)。有恶性肿瘤家族史者106例(21.1%)，其中有肺癌家族史 55例(11.0%)。既往恶性肿瘤病史阳性患者有40例(8.0%)。绝大多数患者(76.3%，383/502)存在两个肺癌病灶，23.7%(119/502)的患者存在三个或三个以上肺癌病灶。10.3%(52/502)的患者肿瘤位于同一肺叶，58.6%(294/502)的患者肿瘤位于同侧不同肺叶，31.1%(156/502)的患者肿瘤位于对侧肺。磨玻璃样组中女性、非吸烟者的比例高于实性组(P<0.05)，且年龄更小(P<0.05)，更多患者存在恶性肿瘤家族史(P<0.05)。两组患者既往恶性肿瘤病史阳性率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。此外，磨玻璃样组患者存在三个或三个以上癌肿的比例高于实性组(P<0.05)，且肿瘤更常分布在同一肺叶(P<0.05)。见图1、图2、图3及表1。

表1 两组患者患者临床特征比较[中位数(范围)，n(%)]

2.2 sMPLC手术治疗及术后病理诊断比较

502例sMPLC患者均接受根治性手术治疗。肿瘤位于同侧肺的sMPLC患者中绝大多数(94.5%，327/346)实施同期手术，而肿瘤位于对侧肺的sMPLC患者中大部分(65.4%，102/156)实施分期手术。两组患者中均大多数(80.1%和78.2%)采用电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)。两组患者中均很少(5.2%和7.7%)采用多肺叶切除术。术后经病理证实，磨玻璃样组相同类型腺癌比例高于实性组(P<0.05)，且肿瘤的最大直径小于实性组(P<0.05)。另外，脏层胸膜侵犯和淋巴结转移在实性组中更多见(P<0.05)。见表2及表3。

表2 sMPLC患者手术治疗情况比较[n(%)]

表3 磨玻璃样组与实性组术后病理特征比较[中位数(范围)，n(%)]

2.3 磨玻璃样组患者的分子基因特征

254例磨玻璃样sMPLC患者中，有7例患者的所有手术切除的肿瘤病灶均进行了肺癌相关基因二代测序。所有患者的不同癌肿之间均表现出不同的基因突变模式。见表4。

表4 7例磨玻璃样sMPLC患者基因突变情况

2.4 sMPLC患者的预后分析

sMPLC患者的平均随访时间为(33.9±19.1)个月。sMPLC患者的1、3、5年OS率分别为98.5%，95.7% 和 87.9%。其中，磨玻璃样组患者的1、3、5年OS率分别为100.0%、100.0%和96.0%，实性组患者的1、3、5年OS率分别为97.2%、92.4%和83.4%，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。单因素分析显示，实性病灶、男性、吸烟史、既往恶性肿瘤病史、肿瘤最大直径、脏层胸膜侵犯、淋巴结转移、不同病理类型及肿瘤切除范围与sMPLC患者预后不良相关(P<0.05)。多因素分析显示，吸烟史、既往恶性肿瘤病史和脏层胸膜侵犯是sMPLC患者预后不良的独立危险因素。见图4及表5。

表5 sMPLC的预后因素分析

3 讨论

近年来多原发肺癌的发病率明显升高，给临床医生带来了新的挑战。本研究回顾性分析华西医院15 230例手术肺癌患者，发现其中sMPLC占约3.3%。既往文献[10-12]报道，手术肺癌患者中2.6%～7.9% 的患者有sMPLC，且呈增加趋势。外科手术治疗是目前治疗sMPLC的主要手段之一。本研究重点分析了接受手术治疗的sMPLC，尤其是磨玻璃样sMPLC的临床病理、分子基因特征及预后情况。

本研究发现，sMPLC患者中磨玻璃样病灶多见，且磨玻璃样sMPLC具有独特的临床病理特征，超过一半(50.6%)的患者在CT扫描上表现为多发磨玻璃病灶，与Guo等[13]报道的结果一致。本研究还表明，与实性sMPLC不同，磨玻璃样sMPLC绝大多数发生于女性和不吸烟者，且往往发病年龄更小，诊断时的中位年龄仅为54岁。值得注意的是，在ITALUNG随机肺癌筛查[14]试验中，低剂量CT筛查中发现16例多原发性肺癌，占1 406名筛查者的0.43%。提示临床医生应重视多发磨玻璃病灶的诊治，需警惕sMPLC的可能性，特别是对于年轻、无吸烟史和女性者。

目前，已有多个研究证实了磨玻璃成分和磨玻璃结节在预测肺癌患者预后中的价值。Hattori等[15]发现，磨玻璃成分与I期NSCLC预后良好呈显著正相关，建议可考虑将磨玻璃成分的有无纳入作为T分期的重要参数。Fu等[16]也报道了IA期NSCLC中磨玻璃成分与预后之间的相关性。但磨玻璃成分对于sMPLC的预后预测价值少有报道。本研究证实，对于磨玻璃样sMPLC，外科手术治疗可获得良好的预后，5年OS率可达96.0%，明显优于实性sMPLC，提示磨玻璃样sMPLC不仅具有独特的临床病理特征，且通过外科手术治疗可获得较好的预后。而磨玻璃样多原发肺癌与实性多原发肺癌的肿瘤生物学行为是否有本质差异，还有待进一步深入研究。

非吸烟肺癌患者的预后优于吸烟患者，吸烟史已被认为是肺癌的一个预测因素[17]。Zheng等[18]对2289名NSCLC患者进行了回顾性研究，发现NSCLC患者的无复发生存期(RFS)和OS明显长于吸烟者(P<0.001)。本研究发现，在502例接受手术切除的sMPLC患者中，吸烟史是一个显著的预后预测因素(HR=6.896，P=0.035)。Liu等[19]总结了122例sMPLC手术患者,结果也发现,吸烟史是sMPLC 患者OS的独立预后因素(HR=5.021，P=0.023)。因此，发生在非吸烟者的sMPLC可能是一种特殊的疾病亚群，值得更多的研究和关注。

脏层胸膜侵犯已被认为是影响肺癌患者预后的侵袭性因素，并被认为是TNM分期的关键因素之一，因为存在脏层胸膜侵犯时，肿瘤应从T1上升至T2。然而，脏层胸膜侵犯在不同肺癌亚群中的意义仍存在争议。Tian等[20]研究表明，脏层胸膜侵犯是根治切除的pN0 NSCLC的不良预后因素(P=0.01)。但在Moon等[21]的研究中，脏层胸膜侵犯并不是肿瘤小于3 cm的NSCLC复发的独立危险因素(HR=1.076，P=0.886)。本研究表明，与没有脏层胸膜侵犯的sMPLC相比，存在脏层胸膜侵犯的sMPLC的预后更差(HR=2.489，P=0.038)。此外，与实性sMPLC相比，磨玻璃样sMPLC患者脏层胸膜侵犯发生率更低(6.3%vs.34.3%，P<0.001)。因此，对于sMPLC患者应谨慎评估脏层胸膜侵犯和T分期。

综上，磨玻璃样同时多原发肺癌患者具有独特的临床病理特征，即倾向于女性、非吸烟，发病年龄较小，均为多发腺癌。磨玻璃样同时多原发肺癌患者可通过外科手术治疗获得较好的预后。