间质性肺疾病的治疗进展

刘梦影 王天真 曹孟淑

南京医科大学附属鼓楼临床医学院呼吸与危重症医学科 210008

间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一组弥漫性实质性肺部病变,主要累及肺泡单位和肺泡周围组织,侵犯肺间质,致使肺泡毛细血管功能单位丧失,多种ILD 呈慢性进展过程,最终形成肺纤维化[1]。ILD 涵盖200余种不同肺部疾病,根据ATS/ERS分类框架,可概括为:已知病因(结缔组织病、职业、环境因素、药物等),肉芽肿病(如结节病及过敏性肺炎等),未明病因[肺淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis,LAM)、肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)等],以及特发性间质性肺炎[2]。不同类型ILD 发病机制不尽相同,但临床症状类似,肺功能常提示限制性通气功能障碍伴弥散性功能减退,血气分析出现低氧血症甚至Ⅰ型呼吸衰竭。不同类型ILD 治疗手段不完全相同。目前糖皮质激素、免疫抑制剂对部分患者有效[3],抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布已用于特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF),可延缓患者肺功能下降[4-6],其适应证逐渐拓宽,多种生物制剂、新型抗纤维化药物及干细胞移植等也逐渐进入临床或临床试验阶段。本文将介绍几种常见类型ILD 的治疗措施及最新研究进展。

一、常见结缔组织病相关间质性肺疾病治疗进展

(一)系统性硬化症相关间质性肺疾病(systemic sclerosis associated interstitial lung disease,SSc-ILD)

1.抗纤维化治疗

系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种常见的结缔组织病,易合并ILD[7]。抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布在SSc-ILD 患者临床试验中取得了显著疗效,并有较高的安全性。尼达尼布治疗SSc-ILD 患者的全球多中心双盲随机对照试验(randomized controlled trail,RCT)临床研究(SENSCIS试验)显示,在52周内,同安慰剂组相比,每天2次,每次150 mg服用尼达尼布,可明显降低FVC 的年下降率[8]。故美国食品药品监督管理局批准尼达尼布用于治疗SSc-ILD,国内也将SSc-ILD 纳入尼达尼布适应证并获批使用[9]。在吡非尼酮治疗SSc-ILD 的LOTUSS 试验中,2组患者均使用吡非尼酮,前4 周的筛选期结果显示,2组安全性和耐受性的差异无统计学意义,并且不受是否联用吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)影响,其有效性有待进一步研究数据公示[10]。

2.免疫治疗

IL-6已被普遍认为是SSc的发病因素之一,托珠单抗是针对IL-6受体的单克隆抗体。在SSc患者中进行的Ⅱ期RCT 中,每周皮下注射托珠单抗或安慰剂,观察48 周。结果显示,对于SSc-ILD 亚组患者,托珠单抗可能改善早期SSc-ILD 患者的肺功能,减轻急性期反应。其治疗SSc的Ⅲ期研究也有同样发现[11-12]。B淋巴细胞也通过多种机制在SSc的发病过程中发挥作用,但抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗是否具有改善SSc-ILD 患者肺功能的作用,目前的研究结果不尽一致。对60例SSc-ILD 患者进行的为期6个月的RCT 中,使用利妥昔单抗患者与环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)组患者相比较,前者FVC 改善明显,且不良反应轻[13]。一项前瞻性队列研究将254例接受利妥昔单抗治疗的SSc患者(71%伴有ILD)与未接受该药治疗的患者进行比较,各组间肺功能改变差异无统计学意义;与仅接受利妥昔单抗的患者相比,同时接受MMF 的患者肺功能下降率有降低趋势[14]。

3.移植治疗

自体干细胞移植是SSc-ILD 患者的可选方案之一[15]。目前已有临床试验评估自体造血干细胞移植对SSc-ILD 患者的安全性和有效性。在ASTIS试验中,尽管治疗第1年的不良事件发生率(16.5%)高于对照组(CTX 组,不良事件发生率为10.4%),但采用自体干细胞移植后2年和4年均存在生存获益,移植组、对照组第2年不良事件发生率分别为17.7%、18.2%,第4年不良事件发生率分别为19%、26%[16]。在SCOT 研究中,自体干细胞移植后54 个月的生存率可高达91%,而单独使用CTX 的患者生存率为77%[17]。目前,欧洲移植联盟建议,对于有器官衰竭风险的快速进展性SSc-ILD 患者,应考虑造血干细胞移植治疗[18]。肺移植是晚期SSc-ILD 患者的重要治疗措施。与IPF 等其他ILD 患者相比较,接受肺移植的SSc-ILD 患者短期和长期病死率相近,在生存分析方面与慢性肺同种异体移植功能障碍相似[19]。故对于无特殊肺外严重疾病但一线治疗难以纠正的重症SSc-ILD 患者,建议肺移植。

(二)肌炎/皮肌炎相关间质性肺疾病

抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性的皮肌炎患者,往往出现快速进展的ILD 及不良预后,对于这类患者,在病程最初可使用激素联合免疫抑制治疗[20]。多中心RCT 显示,大剂量糖皮质激素和钙调磷酸酶拮抗剂(如他克莫司等)联合或不联合使用CTX 是治疗抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎相关间质性肺疾病(anti-melanoma differentiation-associated gene 5-positive dermatomyositis with interstitial lung disease,ADM-ILD)患者的首选方案[21]。对于难治性ADM-ILD 患者可考虑血浆置换,但在治疗过程中必需监测机会感染的发生[22]。若存在钙调磷酸酶拮抗剂禁忌证或治疗失败的情况,需更换或增加其他免疫抑制剂,但总体来看6个月病死率仍高。日本学者报道在高危ADM-ILD 患者常规治疗失败后,酪氨酸激酶Janus激酶抑制剂托法替布是可能有效的拯救方案[23]。我国学者的研究发现,托法替布可在体外减轻ADM-ILD 来源T 细胞的促炎和促纤维化作用,随后开展了一项单中心、开放标签的临床研究以评价托法替布对早期ADM-ILD 患者的疗效,共纳入32例ADM-ILD 患者,结果显示治疗组患者血清铁蛋白水平、FVC%pred、DLCO%pred 及高分辨率CT 结果都得到明显改善[24]。

利妥昔单抗对严重或难治性抗合成酶抗体综合征合并间质性肺疾病患者具有一定疗效。美国2家医疗中心共25例抗合成酶抗体综合征合并间质性肺疾病患者(其中84%为复发或难治性病例)接受了利妥昔单抗治疗,回顾性分析显示,干预12个月后,与基线相比,88%受试者的CT 评分和79%受试者的FVC 维持稳定甚至改善,且利妥昔单抗在大多数患者中耐受良好,仅有3例出现不良反应(1例为过敏,2例为胃肠道反应)[25]。

多种细胞因子/趋化因子如IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、干扰素诱导蛋白10、肿瘤坏死因子α等水平的升高、单核/巨噬细胞过度激活等与肌炎/皮肌炎患者的ILD 活动性有关[22,26]。血浆置换已被证明可通过快速有效减少上述因子而作为抗黑色素瘤分化相关基因5 抗体阳性皮肌炎伴快速进展ILD的有效辅助治疗手段[22]。此外,多黏菌素B 血液灌流和/或静脉使用免疫球蛋白可作为补救选择[20,27]。在等待临床反应或肺移植时,若有生命危险应考虑体外膜肺氧合[20]。

(三)类风湿性关节炎相关间质性肺疾病(rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease,RA-ILD)

ILD 是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)常见的关节外表现,诊断RA 后5年左右可合并出现ILD[28]。在诊断RA-ILD 时,需鉴别是否由于抗风湿药物甲氨蝶呤、来氟米特或者生物制剂等导致的药物相关性ILD[29]。但最新荟萃分析中,对410 例慢性纤维化性RA-ILD 和673例无ILD 的RA 患者进行了甲氨蝶呤暴露与ILD 发生发展的相关性研究,结果显示,RA 患者中,甲氨蝶呤的使用与RA-ILD 风险增加无关,且接受甲氨蝶呤治疗的患者ILD 出现相对较晚[30]。糖皮质激素较适用于RA-ILD 患者初始或急性加重治疗,由于存在不良反应,应避免延长疗程[31]。抗纤维化药物可减缓RA-ILD 进展,在尼达尼布与安慰剂相对照的INBUILD 研究中,纳入纤维化性RA-ILD 患者(占13%),亚组分析发现,52 周内,尼达尼布可延缓患者FVC 的下降率[32]。另外,一项正在进行的随机双盲Ⅱ期RCT,用于评价吡非尼酮治疗RA-ILD 患者的临床有效性,结果有待公示[33]。生物制剂如利妥昔单抗、托珠单抗、英夫利昔单抗或阿巴西普等,也被证实可维持或改善大多数RA-ILD 患者的肺功能[34-35]。

RA 发病机制涉及活性氧诱导的损伤,分子氢(H2)是一种有效的抗氧化剂,日本学者为RA-ILD模型鼠实验组和对照组分别提供富H2水和对照水,10个月后,模型鼠血清表面活性蛋白D 升高,肺密度增高,淋巴管周围间质区炎症呈斑片状,肺中8-羟基-2′-脱氧鸟苷阳性细胞数量和肿瘤坏死因子α、转化生长因子β、IL-6和可溶性胶原水平增加,而H2似乎可以通过减轻氧化应激来保护RA-ILD 鼠[36]。其他抗氧化剂如白藜芦醇等也显示出正性结果[37]。

(四)具有自身免疫特征的间质性肺疾病

具有自身免疫特征的间质性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features,IPAF)是由ERS/ATS未分化结缔组织病相关间质性肺疾病工作组在2015年提出的一种ILD 新类型[38]。糖皮质激素联合免疫抑制剂如MMF、硫唑嘌呤、CTX和钙调磷酸酶拮抗剂是主要治疗模式[39]。然而,糖皮质激素和免疫抑制剂的使用并不能显著降低IPAF患者的病死率风险比[40];但是Li等[41]对患者6个月的随访数据显示,接受免疫抑制剂治疗的IPAF患者DLCO 得到部分改善。抗纤维化药物治疗IPAF的研究在降低病死率方面暂未显示有益效果。

二、肺结节病治疗进展

结节病是一种病因不明的非干酪性肉芽肿性炎症疾病,目前的治疗选择集中在阻断肉芽肿的形成和传播[42]。对于结节病的治疗,一线主要是糖皮质激素;二线治疗可以选择抗代谢药物和其他免疫抑制剂,如甲氨蝶呤、羟氯喹、来氟米特、硫唑嘌呤和MMF;三线治疗考虑生物制剂,如英夫利昔单抗和阿达木单抗[42-43]。Delphi专家共识中临床类别和相关治疗建议包括:无症状(无治疗),急性(病程＜1～2年,明显自限,综合评估后早期使用糖皮质激素),慢性(抗代谢物和其他二线治疗),晚期(生物制剂)。当出现以下表现,如静息时呼吸困难/低氧血症,肺功能严重受损或迅速下降,以及严重的心脏、神经、眼部或肾脏受累,需要立即治疗[44]。晚期肺结节病患者群体中尚无大型前瞻性研究,治疗具有挑战性,针对该时期面临的3个主要问题——肺纤维化、肺动脉高压和呼吸道感染进行综合治疗可能有益[45]。

约5%结节病患者合并心脏受累,心脏结节病的临床特征取决于肉芽肿的位置、范围和活动性。一项多中心RCT 假设(1)低剂量强的松或甲氨蝶呤联合用药的疗效与标准剂量强的松相当,(2)低剂量强的松或甲氨蝶呤联合用药的生活质量明显优于标准剂量强的松,最终结果暂未发表[46]。有随机双盲对照试验提出尼古丁治疗肺结节病观点,使用剂量7、14、21 mg,研究第26周FVC 及影像学病灶较基线似乎有所改善[47]。

结节病的发病机制可能为辅助型T 细胞-1驱动的免疫反应过度活化导致肺泡炎症,并且受损的调节性T 细胞也可能参与了结节病的发病[48]。阿巴西普是一种CTLA-4-Ig融合蛋白制剂,可以捕获CD80/CD86,从而干扰T 细胞活化,一项多中心前瞻性开放标签的单组Ⅱ期临床研究中纳入了30例难治性慢性结节病患者(需要超过5 mg/d泼尼松治疗者),以评估阿巴西普的有效性和安全性,已登记注册,结果尚未公布[49]。

三、过敏性肺炎治疗进展

过敏性肺炎是暴露于过敏原导致的免疫介导的ILD。根据最新的ATS/JRS/ALAT 国际临床实践,过敏性肺炎分为纤维化型和非纤维化型[50]。过敏性肺炎治疗的核心是及时脱离过敏原暴露,但识别过敏原有时相当困难,通常可以使用糖皮质激素干预,但长期使用糖皮质激素的有效性缺乏证据,故临床上慢性或者纤维化型过敏性肺炎的治疗非常棘手。一项纳入70例慢性过敏性肺炎患者的回顾性研究中,MMF或硫唑嘌呤的使用与慢性过敏性肺炎患者DLCO 的改善有关,但对于FVC 的影响不明显,需要前瞻性研究进一步探索[51]。包含20例慢性过敏性肺炎患者的多中心回顾观察性研究中,利妥昔单抗可以稳定或改善部分慢性过敏性肺炎患者的肺功能指标FVC/DLCO,且具有良好耐受性[52]。对常规治疗无反应的严重进行性过敏性肺炎患者,利妥昔单抗可能是有效的干预措施[53]。此外,对于慢性过敏性肺炎或者纤维化型过敏性肺炎患者,可以选择抗纤维化药物如吡非尼酮和尼达尼布,但仍需要进一步临床研究以证实。

由于过敏性肺炎是基于过敏原导致的免疫介导机制发病,可根据过敏性肺炎的发病机制进行潜在靶向治疗。通过Toll样受体、核苷酸结合寡聚化结构域和Dectins的信号转导变化可能是过敏性肺炎致敏的触发器,故这些受体可能成为合适的治疗靶点,如正在RA 患者中进行的抗Toll样受体4单克隆抗体等[54]。

四、LAM 治疗进展

肺LAM 是一种罕见的以双肺弥漫性囊性病变为主要特征、多系统受累的低度恶性肿瘤性疾病,主要发生于育龄期女性,TSC1/TSC2基因突变导致受调控的m TOR 信号激活是LAM 发病的关键机制,也是雷帕霉素(西罗莫司)治疗的关键靶点[55]。ATS/JRS专家组制定的有关LAM 诊断和治疗的临床实践指南中提出,血管内皮生长因子D检测可作为诊断的重要条件,推荐西罗莫司治疗LAM,并强烈不推荐使用多西环素和激素[56]。北京协和医院在纳入142例散发性LAM 患者的临床回顾性研究中发现,西罗莫司可长期稳定和改善患者的肺功能、氧合状态、运动能力和生活质量,作用可持续48周,并且可使血管内皮生长因子D 维持在较低水平[57]。为期48周的两中心Ⅰ期临床试验中,西罗莫司联合自噬抑制剂羟氯喹治疗LAM患者,发现联合治疗耐受性良好,联合治疗的潜在作用和对肺功能的影响将会在更大样本的临床试验中进行[58]。同时有关其他潜在靶点的研究也已经展开[59]。当LAM 患者出现呼吸困难、气喘、咳嗽、反复自发性气胸、乳糜胸等临床症状,以及FEV1/FVC 和/或DLCO 下降时,以对症治疗为主,症状严重者考虑肺移植。气胸是LAM 的常见并发症之一,2017年ATS/JRS指南专家组对此提出条件推荐,即在LAM 患者首次气胸后即进行胸膜固定术,而不是等到复发后再进行,并且反对将已行胸膜固定术者列为肺移植的排除标准[60]。

五、PAP治疗进展

PAP是以肺泡腔内表面活性剂异常积聚为特征的疾病,大多数病例与粒细胞-巨噬细胞集落刺激 因 子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)相关自身抗体有关[61]。PAP的治疗管理取决于引起PAP的疾病及其严重程度,从无症状自身免疫性PAP患者的暂不治疗到非特异性全肺灌洗,对一些与原发性或继发性PAP 相关的疾病进行基于发病机制的药物、基因或细胞治疗,当病情恶化导致终末期呼吸衰竭时需进行肺移植,总的治疗目标是缓解症状、改善氧合、提高生活质量[62]。新治疗方法包括吸入重组人GM-CSF,肺巨噬细胞移植,针对胆固醇稳态的治疗如口服吡格列酮(PPARγ激动剂)、他汀类药物等[62-63]。

观察雾化吸入重组人GM-CSF 对于重症PAP患者有效性的研究,共纳入64例患者,每天2次,每次125μg,连续使用7 d,间隔1周,共持续24周。结果发现,吸入GM-CSF 可改善动脉血氧饱和度及肺部CT 表现,但临床症状改善不明显[64]。随后的随机安慰剂双盲Ⅲ期临床试验纳入138例自身免疫性PAP患者,观察吸入重组GM-CSF莫拉司亭(每日1次,每次300μg,连续或每隔1周间歇性使用,或配合安慰剂)的效果,共24周,主要研究终点为肺泡动脉氧分压差的变化,结果发现,每日吸入莫拉司亭可明显改善肺气体转移功能,组间不良事件发生率相似[63]。

六、IPF的治疗进展

(一)抗纤维化药物及给药方式

目前,国际、国内指南推荐抗纤维化药物主要为吡非尼酮和尼达尼布,2 种药物均可明显延缓IPF患者FVC 的下降,并且尼达尼布还可以减少IPF急性加重的发生率[4-6,65-66]。一项源自美国保险数据库信息的回顾性配对队列研究,比较了使用吡非尼酮或尼达尼布与未接受这2种药物治疗的IPF患者的临床结局,发现接受抗纤维化治疗的患者全因死亡率和全因住院的风险较低[67]。另外,近年来多项RCT 发现,吡非尼酮和尼达尼布在IPF、进展性纤维化性间质性肺疾病、SSc-ILD 及进展性未分类ILD 等疾病中,同样具有延缓疾病进展及肺功能下降的作用[8,68-70]。ATS指南中不推荐使用N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)单药治疗IPF;此外,因NAC+硫唑嘌呤+泼尼松三药联合治疗IPF 缺乏循证医学证据,可能增加住院率和病死率,且对FVC%pred 及DLCO%pred无显著影响,故不建议使用[71-72]。

虽然口服吡非尼酮或尼达尼布治疗IPF 有效,但存在较多不良反应。研究发现雾化或气雾剂抗纤维化药物既可以提高肺部吸收率,又可减轻药物的全身不良反应[73]。动物实验研究中,吡非尼酮吸入治疗(每只大鼠吸入300μg,是口服剂量的1/130～1/90)可明显减少大鼠肺部炎症细胞及中性粒细胞相关标志物的募集,与口服给药相比具有更好的安全性[74]。Ⅰ期临床研究显示,吡非尼酮气雾剂在健康志愿者、吸烟者和IPF 患者中耐受性良好;100 mg吡非尼酮雾化剂量在健康志愿者中实现了药物在肺泡上皮细胞衬液中的高浓度;而此雾化剂量是口服剂量致全身暴露量的1/15[75]。在日本进行的一项多中心RCT 评估了NAC 吸入治疗IPF 的有效性,使用雾化NAC,每天2 次,每次352.4 mg,结果显示吸入单药NAC 可以使早期IPF 患者获益,在进展性IPF 患者中的有效性尚不确定[76]。但最新一项纳入81 例IPF 患者的RCT 显示,口服吡非尼酮患者联合吸入NAC却使临床结局恶化[77]。通过吸入药物进行抗纤维化治疗可能是未来的研究方向之一,但在药物种类及剂量选择方面仍需更多临床试验支持。

目前还有多种新型抗纤维化药物正在试验中。Pamrevlumab是一种结缔组织生长因子单抗,在Ⅱ期安慰剂对照试验中显示出抗纤维化优越性,并已顺利进入Ⅲ期临床试验,成为IPF 的潜在治疗手段[78]。IPF 可能与年龄相关,达沙替尼、槲皮素等选择性清除衰老细胞的药物可以减少衰老细胞、减少炎症,似乎可以为纤维化治疗开辟新途径[79]。此外,溶血磷脂酸抑制剂、穿透素2、重组人Pentraxin-2蛋白、磷酸二酯酶4抑制剂及多种细胞因子受体、整合素拮抗剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和干细胞移植等,更多、更有效的治疗IPF药物及方法值得期待。

(二)合并症及急性加重的治疗

在IPF合并症治疗方面,有多中心双盲安慰剂RCT 评价了复方新诺明(甲氧苄啶-磺胺甲噁唑)对中重度IPF 患者的有效性,结果发现相对于安慰剂组,口服复方新诺明并不能改善中重度IPF患者的生存时间、肺移植或非选择性住院等综合临床结局[80]。另外,一项随机双盲安慰剂RCT对比了西地那非联合吡非尼酮、安慰剂联合吡非尼酮给药52周对于晚期IPF伴有肺动脉高压风险患者的有效性和安全性,结果显示西地那非的加入并不能减缓伴有肺动脉高压风险的晚期IPF 患者的疾病进程[81]。

部分IPF患者可在短期内出现呼吸功能恶化,称为特发性肺纤维化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis,AE-IPF)。AE-IPF患者往往病情危重、进展快、预后差(病死率高),到目前为止,除肺移植外,尚无明确的有效治疗措施。来自66个国家的国际专家小组调查发现,AE-IPF常见的预防措施包括抗纤维化药物和疫苗接种,治疗过程中高剂量类固醇被广泛使用(94%),极少数(4%)从未使用过免疫抑制剂,期间开始抗纤维化治疗的比例为67%,有创通气或体外膜氧合主要作为移植的过渡[82]。内皮损伤和凝血异常是AE-IPF发病机制之一,而血栓调节蛋白α兼具抗凝和抗炎作用。多项历史对照临床研究报道,在采用皮质类固醇静脉冲击治疗方案的基础上,加用血栓调节蛋白可提高AE-IPF患者的生存率[83]。但在最新发表的82例AE-IPF 患者的随机双盲RCT 中,采用2个疗程激素静脉冲击为基础治疗,然后减量,同时试验组和对照组分别加用ART-123和安慰剂,结果显示ART-123并不能提高AE-IPF 患者的90 d生存率,所以暂不推荐ART-123治疗AE-IPF[83]。

(三)辅助治疗

家庭氧疗是慢性肺病长期管理过程中不可或缺的组成部分,除肺移植外,吸氧是改善低氧血症的唯一方法,ATS对此提出临床循证指南:对于静息状态下呼吸室内空气有严重慢性低氧血症的ILD成年患者,建议每天至少使用家庭氧疗15 h[84]。ILD 姑息治疗则是通过解决与症状相关的、心理的、社会的和精神上的需要来提高生活质量,并确保ILD 患者在整个病程中生活良好[85]。

综上所述,不同原因和类型的ILD 治疗方法差异大,所以ILD 治疗应首先明确诊断。对于以炎症改变为主的患者,激素和/或免疫抑制剂治疗可能有效;对于纤维化性ILD 患者,可采用吡非尼酮或尼达尼布抗纤维化治疗;对于一些难治性ILD,必要时可考虑生物制剂干预;氧疗和肺康复等姑息治疗可在一定程度上改善患者的临床症状和活动耐受性;对终末期纤维化性ILD 患者,可以考虑肺移植。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突