特发性肺纤维化合并肺癌的研究进展

孙海双 杨晓燕 刘敏 代华平 王辰

1吉林大学第一医院呼吸与危重症医学科,长春 130021;2中日友好医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 国家呼吸临床研究中心 中国医学科学院呼吸病学研究院,北京 100029;3中日友好医院放射诊断科 国家呼吸医学中心 国家呼吸临床研究中心 中国医学科学院呼吸病学研究院,北京 100029

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)特征性表现为慢性炎症、细胞外基质沉积和成纤维细胞增殖,是一种进行性肺疾病。肺泡结构被破坏导致肺顺应性降低,气体交换中断,最终导致呼吸衰竭和死亡。随着年龄的增长,IPF的发病率急剧增加,造成巨大的经济和社会负担[1]。一般情况下,从诊断到终末期呼吸功能不全和死亡的时间大约是2～4年。目前,临床上出现越来越多的特发性肺纤维化合并肺癌(idiopathic pulmonary fibrosis with lung cancer,IPF-LC)的病例,相比于单纯IPF 患者,该类人群生活质量下降,中位生存期短,预后差。目前的观点认为IPF本身是肺癌发生的独立危险因素,此外,遗传、分子和细胞过程也促进了IPF-LC 的发生和发展,IPF与肺癌之间的紧密联系表明IPF发病机制的潜在分子变化具有促进肿瘤发生的作用。IPFLC的发病机制和治疗方案尚不清楚。本文就IPFLC的流行病学、临床特点和发病机制等发展现状进行综述。

一、流行病学

IPF患者肺癌患病率为2.7%～48%[2],与普通人群相比风险增加了5 倍。Ozawa等[3]的一项回顾性研究报道IPF 随访1年、5年和10年的累积发病率高达3.3%、15.4%和54.7%。韩国一项全国人口调查结果显示,从IPF 诊断到发展为肺癌的中位时间为16.3个月[4]。IPF-LC 患者的平均生存时间为1.6～1.7年,1年和2年生存率分别为65.5%和44.2%,较单纯IPF患者短[5]。流行病学显示IPF和肺癌有共同的危险因素,如吸烟、男性、高龄、职业接触和环境暴露等[6]。吸烟作为肺癌危险因素已非常明确。有学者认为,当吸烟者出现肺间质纤维化改变时,意味着烟草中某些成分已经达到一定的累积剂量,提示其同时也是肺癌的高危人群。在有吸烟史的男性人群中,IPF的初诊年龄越大,吸烟指数越高,其发展成肺癌的风险越高。

二、临床特点

IPF-LC患者的临床表现缺乏特异性,胸痛和咯血发生率明显高于单纯IPF 患者[7]。当IPF 患者原有症状加重或出现咯血、胸痛或突然出现胸腔积液,应警惕肺癌的发生。IPF-LC 在高分辨率CT 上的特征性影像表现为网格影、蜂窝样改变以及小叶间隔增厚,其中肺癌病灶更多见于纤维化区周围,以肺下叶基底部为主,形态多样,包括结节样或不规则实变、三角形或楔形病灶以及不规则索条影。往往伴随毛刺征、分叶征、胸膜凹陷征及空泡征。需要注意的是,当纤维化病灶较严重时,肺癌的典型征象容易被掩盖导致漏诊。因此,当患者明确诊断IPF 时应进行动态随访,当出现新发结节或结节变化时,应密切关注,必要时可采取病理检查以明确诊断。此外,IPF-LC 的肺癌组织学类型以鳞癌为主,其次是腺癌[8]。

三、IPF-LC发病机制

越来越多的证据表明,IPF与肺癌具有共同的发病特点。IPF肺成纤维细胞与癌细胞有许多相似的特征,包括细胞增殖率增加、衰老、抗凋亡和端粒磨损。此外,遗传和表观遗传改变、细胞间通讯改变、信号转导通路异常激活和组织侵袭是IPF与癌症的病因学相似之处[9]。抗癌药物尼达尼布在IPF治疗中的有效性进一步增强了人们对IPF和肺癌之间发病机制相似性的兴趣。

(一)遗传学异常

在IPF-LC患者和肺癌发生的早期均发现p53基因突变[10]。在IPF 肺组织中,纤维化区常可见进行性鳞状化生,这些化生病灶已被证明与p53突变有关,为IPF 患者鳞状细胞癌的高患病率提供了一个合理的解释[11]。据报道,MUC5B启动子中的rs35705950变异使MUC5B 过表达也是IPF 和肺癌的共同致病因素。MUC5B 过表达可导致慢性肺泡上皮细胞损伤,是IPF 发生的最大危险因素[12]。同时,这种过表达也与肺腺癌的不良分化、较晚分期和不良预后显著相关,可作为肺腺癌诊断的标志物[13]。MUC5B 在IPF 和肺癌中的过表达促进了2种疾病的发生发展,并可能作为IPF中肺癌高患病率的促成因素。Demopoulos等[14]的研究发现,作为多种肿瘤的抑癌基因,脆性组胺酸三联体的杂合子缺失率在IPF-LC 患者中远高于单纯IPF患者(73%比17%),表明脆性组胺酸三联体等位基因缺失可能参与IPF 患者肺癌的发生。此外,端粒稳定、基因组完整、细胞的长期存活得益于端粒酶逆转录酶及端粒酶RNA 基因的正常表达[15],端粒酶逆转录酶和端粒酶RNA 基因表达的降低可导致IPF 患者Ⅱ型肺泡上皮细胞凋亡,与IPF患者肺纤维化相关。有证据表明,活化的端粒酶可在一定程度上逆转博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。端粒酶的缺失也使得干细胞再生障碍,通过影响肺癌患者组织的更新进而导致肿瘤的发生及转移,影响患者预后[16]。以上研究均揭示了IPF 与肺癌在遗传学上的紧密联系,推测这些基因的异常表达也是参与IPF-LC发生的重要危险因素。

(二)表观遗传学改变

表观遗传学改变被认为是IPF 和肺癌的致病共性。作为组蛋白修饰的一种形式,乙酰化与肺纤维化及肺癌发生密切相关。乙酰化转移酶抑制剂可以降低临床前模型小鼠肺纤维化程度,改善肺功能,并且已被批准用于癌症的临床治疗[17]。随着研究的深入,乙酰化转移酶抑制剂有可能成为IPF的一种治疗选择。全基因组甲基化分析显示,IPF和肺癌样本甲基化特征相似。IPF患者中Thy-1启动子的高甲基化可引起其下游基因Thy-1 表达减少,这与成纤维细胞转化为肌成纤维细胞及癌症的侵袭性有关[18-19]。同时,在IPF 和肺癌患者中,还发现某些非编码基因的异常表达,如miR-21在IPF和非小细胞肺癌患者中均高度上调[20],已成为非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素。然而,一些已知与发育途径有关的 miRNAs,如miR-29[21]和let-7d[22],在肺纤维化的实验模型以及IPF患者和肺癌患者组织中均下调。这些证据均提示IPF和肺癌表观遗传学变化的高度相似性,并可能作为促进IPF-LC发生的潜在发病机制。

(三) 上 皮-间 充 质 转 化 (epithelial mesenchymal transition,EMT)

EMT 是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程,参与了多种纤维化疾病及肿瘤的发生发展。作为EMT 主要的下游分子,转化生长因子β(transforming growth factorbeta,TGF-β)已被证明是IPF 和肺癌的共同发病因子,并且导致IPF-LC中纤维化与肺癌病灶相互促进,从而加速疾病进展,导致更差的预后。一方面,TGF-β可刺激IPF 中肌成纤维细胞和细胞外基质的形成来介导纤维化的发生[23]。TGF-β通过激活癌相关成纤维细胞,同样参与肺癌的发病机制。另一方面,纤维化病灶中细胞外基质的沉积可以促进血管的形成,从而加速肿瘤的发展。而肿瘤微环境中的多种细胞可以产生大量的TGF-β,这些TGF-β的生成又可以反过来抑制肿瘤周围基质的降解,引起胶原沉积,进而加重肺纤维化。此外,EMT 会导致上皮细胞极性消失,细胞间紧密连接丧失,使得转化后的间充质细胞获得一种运动和迁移表型,从而赋予癌细胞更大的侵袭和迁移能力[24]。因此,可以推测TGF-β 介导的肺组织内EMT 可能参与了IPF病程中肺癌的发生发展。

(四)信号通路异常活化

主要信号转导和发育通路异常活化是IPF 和肺癌的共同发病机制。PI3K/Akt通路参与细胞生长、分化、凋亡和血管生成。该信号通路的异常激活与纤维增殖性疾病和癌症侵袭转移有关。一方面,PI3K/Akt通路可通过调控血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子诱导成纤维细胞增殖并促进胶原的生成,进而导致IPF的发生发展[25]。另一方面,通过激活下游分子m TOR 等多种途径调控细胞增殖、血管生成和细胞周期来促进癌症的发展及转移[26]。Wnt/β-catenin信号通路调节与组织侵袭有关的分子的表达,如细胞周期蛋白D1、层黏连蛋白和金属蛋白酶,这些分子在IPF 和肺癌患者的肺组织中过表达,参与了EMT、肺重塑和癌化生[27-28],进一步支持了在IPF 基础上发生肺癌的可能性。在IPF中,Sonic Hedgehog通路也被异常激活,主要发生于蜂窝样改变区域的支气管上皮细胞,增加了上皮细胞凋亡的敏感性以及对成纤维细胞凋亡的抵抗力[29]。这一途径在肿瘤发生的早期也在癌症干细胞中被激活,促进肿瘤的增长、转移以及化疗耐药性的增加,并且该通路的过度激活与肺癌较差的分化程度及不良预后相关,已作为肺癌的预后指标[30]。以上发现揭示了IPF 和肺癌发生发展的共同致病通路,为IPF 患者肺癌的高患病率提供了一定的解释。

(五)细胞程序性死亡受体1 (programmed death protein 1,PD-1)/细胞程序性死亡配体1(programmed cell death 1 ligand,PD-L1)通路异常激活

信号通路PD-1/PD-L1的异常激活负性调节免疫反应,诱导T 细胞凋亡或导致免疫无能。IPF中肺成纤维细胞上PD-1的过表达赋予成纤维细胞更大的迁移和侵袭能力,抑制PD-L1可减轻实验性肺纤维化,进一步支持其在纤维化发生发展中的重要作用[31]。CD4+T 细胞中PD-1上调可通过产生IL-17A 和TGF-β1 促进IPF和肺癌的发生发展。肿瘤中表达较高的PD-L1结合PD-1可促进肿瘤细胞逃避宿主免疫攻击。靶向PD-1/PD-L1可恢复T细胞对肿瘤细胞的识别及杀伤效能,已作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗方法[32]。此外,PD-1/PD-L1在促进纤维化的同时可以诱导免疫抑制性微环境,而这种环境又为肿瘤逃避宿主免疫监视提供了良好的条件,导致肿瘤的发生及发展。因此,该信号通路可能在IPF-LC的发病中扮演着至关重要的角色。

靶向该途径有可能成为IPF-LC 的潜在治疗策略。目前,IPF-LC的发病机制尚未完全阐明,仍有待于更深入的研究。

四、小结

IPF患者中肺癌发病率的增加改变了IPF的病程和由此导致的病死率。与此同时,IPF会增加肺癌的发生发展风险。应将IPF 患者视为肺癌的高危人群,进行密切随访和观察,尤其是胸部CT 的检查,以便发现早期肺癌。目前,对于IPF-LC的治疗还没有达成共识。最近批准的2种抗纤维化药物为IPF-LC的治疗提供了新思路。由于2种疾病之间存在共同的细胞过程和分子通路,进一步研究应该基于2种疾病的共同致病机制研发特异性药物,最大限度地改善患者生活质量和延缓疾病进展,以期实现IPF-LC的精确诊断和治疗策略。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突