棕榈酸帕利哌酮对精神分裂症患者代谢及脑部CT 特征的影响

王健

（鞍山市精神卫生中心心理三科，辽宁 鞍山 114047）

精神分裂症是一种慢性的、严重的精神障碍，主要表现为个人的感知觉、情感和行为的异常，社会功能退缩、难以进行正常社交，是一种症状群的临床综合征，且诱发因素复杂、多样，可能与家族遗传、个性障碍等有关[1]。对此，一经确诊后需长期性服用抗精神药物药物以控制病情。随着疾病治疗不断深入，抗精神药物不断发展，治疗目标已有新的要求，其在强调疗效的同时，亦要保证安全性，尽可能减少抗精神类药物对代谢的影响，即提升患者治疗依从性，增强社会功能，使其更快回归社会。以往常规予以利培酮治疗，在持续治疗过程中，患者耐受性往往不佳，不利于后期病情控制。棕榈酸帕利哌酮注射液是一类长效针剂，每月仅需注射1 次，服药频率大为降低，且药效通过缓慢持续释放，疗效可持续保持，且相关研究认为[2]，棕榈酸帕利哌酮对机体的脂糖代谢和内分泌影响较小，从而能降低患者长期药物治疗引发的不良反应，有效改善患者社会功能改善。不过目前两种药物对照研究较少，两者优劣尚有待验证。基于此，本研究从精神分裂症患者代谢影响及脑部CT 特征着力分析，旨在探讨棕榈酸帕利哌酮的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取某院2018 年1 月—2019 年7 月收治的76 例精神分裂症患者（伴紧张症）为研究对象，纳入标准：①符合精神分裂症《国际疾病分类（第10 版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）诊断标准[3]且经本院精神科高资历（≥5 年）临床医师确认；②年龄20—50 岁；③阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）评分≥70 分；④经某院医学伦理委员会核准执行且纳入对象均征得同意并签署知情同意书；排除标准：①伴有严重呼吸障碍病症；②既往药物滥用史；③药物治疗不耐受；④抑郁症及物质依赖；⑤严重神经系统及躯体病症；⑥S-T 段、心律失常等心电图异常；脱落剔除标准：①中途失访；②因病情需要，终止研究；③撤回知情同意书自行退出研究患者。将符合上述标准患者，以病程、年龄为区组因素，采用分层随机化分组法将患者分为观察组与对照组，各38 例。对照组男21 例，女17 例；年龄21—49 岁，平均年龄（38.69±3.45）岁；病程7—15 年，平均病程（11.36±2.16）年；观察组男20 例，女18 例；年龄21—50 岁，平均年龄（38.92±3.53）岁；病程7—16 年，平均病程（11.45±2.21）年。两组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者治疗前7 d 未行其他抗精神药物治疗。对照组予以利培酮（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20052330）治疗，口服初始剂量1 mg 利培酮，1 次/d；依患者病情逐步加大用量，1 周内剂量调整区间[2，4] mg，1 周后至2 周内剂量调整区间[4，6]mg，最大用量不应超过10 mg/d，本组末次口服平均剂量（3.72±0.43）mg。观察组予以棕榈酸帕利哌酮（西安杨森制药有限公司，国药准字H20120432）治疗，于三角肌部位注射初始剂量150 mg 棕榈酸帕利哌酮注射液，次针于8 d 后进行注射，剂量100 mg，而后每月注射1 次；依据患者病情状况进行剂量选择，剂量范围75～150 mg，推荐臀肌或三角肌交替注射，本组末次肌肉注射平均剂量（97.46±21.26）mg。两组治疗过程中不使用无抽搐电休克及其他抗精神病药物，但于必要情况下可辅以小剂量苯二氮 缓解失眠，酌量护肝片治疗肝功能异常，适量苯海索片改善锥体外系副反应。两组均持续治疗16 周，治疗后随访半年。

1.3 观察指标

比较两组PANSS 评分、个人和社会功能量表（Personal and Social Performance scale，PSP）评分、脂糖代谢参数及神经内分泌参数、脑CT 影像变化及并发症发生情况。监测时点：治疗前及治疗16 周后。①PANSS 评分：该量表共分为3 个子类，兼具一般精神病理（7 项）、阳性症状（16 项）及阴性症状（7 项），合计30 项，分值12～112 分，症状严重程度与分值呈正相关；②PSP 评分：该量表分值0～100 分，≤30 分视作机能低下，需进行监护，＞30 分且≤70 分视为有不同能力缺陷及＞70 分视定有轻微困难，分值愈高表明个人与社会功能愈佳；③脂糖代谢参数及神经内分泌参数：包括总胆固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、餐后2 h 血糖指标（2 hour after meal plasma glucose，2h-PG）、血清皮质醇（Corticosteroids，COR）及泌乳素（Polymorphisms of prolactin，PRL）。采用欧姆龙HEA-215 型血糖仪测量2h-PG，并收集患者于空腹血液，行离心处理，选用日本日立公司制造的7600型全自动生化分析仪进行测量ALB、TBiL 及UA，COR、PRL 运用放射免疫分析法加以监测，试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司；④脑CT 图像变化：采用SIEMENS 双排螺旋CT，由同一位高资历临床医师对所纳入受试者予以头部CT 平扫，扫描轴位，基准为OML，自颅底沿向顶端，电压设置130 kV，电流100～200 mA，10 mm 层距、层厚，10～12 层数，矩阵512×512，于脑窗WW 80 HU×WL 35 HU 下实时记录，拟对所用CT 机自带测量工具行数据测量，指标包括前额叶萎缩指数（Pre-frontal atrophy index，PFA1）脑室指数（Ventricles index，VIX）、侧脑室脑室：脑比率（Ventricle to brain ratio，VBR）、室中央指数（cella media index，CMI）、前 角 指 数（Frontal homs index，FHI）；⑤不良症状反应：参照副反应量表（Treatment emergent symptom scale，TESS）主要统计水肿、恶心呕吐、嗜睡、肝功能异常、失眠、静坐不能及体质量增加等不良反应发生情况。此外，上述中PANSS、PSP 量表经由2 名主治及以上医师进行评定，评定结果显示一致性良好，Kappa 值0.86～0.90。体质量增加标准：参以美国食品药品管理局（Food and drug administration，FDA）中治疗后体质量/治疗前体质量≥107%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对本文数据进行分析，计量资料以（±s）表示，组间行独立样本t检验，组内行配对t检验；计数资料以（n）和（%）表示，因样本量＜40，针对理论频数＞5，行校正χ2检验，理论频数≤5，行Fisher 检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组脱落情况分析

研究期间，观察组脱落2 例，脱落原因：药物毒副反应1 例、自行脱落1 例；对照组脱落6 例，脱落原因：药物毒副反应2 例、自行脱落2 例、失访2 例。

2.2 两组PANSS、PSP 评分比较

两组干预前PANSS 的一般精神病理、阳性症状、阴性症状评分及PSP 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；干预后，观察组PANSS 的一般精神病理、阳性症状、阴性症状评分均低于对照组，PSP 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组PANSS、PSP 评分比较[（±s），分]

表1 两组PANSS、PSP 评分比较[（±s），分]

PANSS 评分PSP 评分一般精神病理 阳性症状 阴性症状干预前 干预后 干预前 干预后 干预前 干预后 干预前 干预后对照组 32 35.82±3.61 20.13±4.12 26.68±2.79 13.52±2.46 23.74±3.13 14.57±1.84 34.82±5.34 52.39±6.04观察组 36 35.78±3.54 14.72±2.54 26.72±2.81 8.82±1.15 23.69±3.09 9.26±1.34 34.86±5.35 59.63±6.41 t值 0.046 6.597 0.059 10.276 0.066 13.707 0.031 4.776 P值 0.963 0.000 0.953 0.000 0.947 0.000 0.976 0.000组别 例数

2.3 两组应激反应及神经内分泌指标比较

两组干预前TC、LDL-C、2h-PG、COR 及PRL 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；干预后，两组COR 较干预前下降，TC、LDL-C、2h-PG 及PRL 较干预前上升，且观察组各指标均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组应激反应及神经内分泌参数比较（±s）

表2 两组应激反应及神经内分泌参数比较（±s）

注：*与治疗前比较，P＜0.05

TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） 2h-PG（mmol/L） COR（μmol/L） PRL（μmol/L）干预前 干预后 干预前 干预后 干预前 干预后 干预前 干预后 干预前 干预后对照组 32 2.37±0.28 4.27±0.41* 1.44±0.35 3.29±0.42* 7.19±0.71 9.07±0.95* 365.45±37.18 179.23±16.83* 48.95±4.19 63.14±4.22*观察组 36 2.36±0.22 3.51±0.46* 1.46±0.26 2.51±0.53* 7.16±0.68 8.12±0.84* 364.39±37.22 146.78±13.31* 49.26±4.53 52.25±4.93*t值 0.165 7.154 0.269 6.668 0.178 4.377 0.117 8.865 0.292 9.723 P值 0.870 ＜0.01 0.788 ＜0.01 0.859 ＜0.01 0.907 ＜0.01 0.771 ＜0.01组别 例数

2.4 两组干预前、后脑CT 影像变化

两组干预前后脑裂增宽、脑沟变深、第三脑室扩大、侧脑室扩大发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），见表3、图1。

图1 观察组主要脑部异常表现

表3 两组干预前、后脑CT 影像变化（n）

2.5 两组不良反应发生情况比较

观察组不良症状反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组不良症状反应比较（n，%）

3 讨论

精神分裂症可由多种病因导致发生，病情较易反复，而使用长期有效抗精神病药物为现阶段主要策略。目前以典型及非典型抗精神病药物于临床广泛应用。而以典型抗精神药物虽可改善大部分患者阳性症状，但应用过程中不仅具有较高复发率，且不良反应较多，而随着利培酮、帕利哌酮、棕榈酸帕利哌酮等非典型抗精神药物不断研发，研究证实该类抗精神病药物有利于患者阴/阳性症状改善，且引发的不良反应较少，具有确切临床应用价值。

3.1 棕榈酸帕利哌酮对阴/阳性症状的影响

本研究结果显示，观察组干预后PANSS 的一般精神病理、阳性症状、阴性症状评分均低于对照组，PSP评分高于对照组（P＜0.05），与Jarema M 等[4]研究结果一致，提示精神分裂症治疗中运用棕榈酸帕利哌酮较利培酮疗效更为有效，可有效改善患者阳、阴性症状，增强个人及社会功能。棕榈酸帕利哌酮注射液作为一类长效针剂，于机体起作用的是帕利哌酮，研究表明其可通过5-HT2A及D2 受体发挥阻断作用，此外，对于肾上腺素α2 及5-HT7亲和度高，理论上来说这药理特性可对情感症状改善有良好改善效果[5]。同时，棕榈酸帕利哌酮经注射后在机体迅速起效，可及早达到有效血药浓度，药效维持时间长，症状改善时间更短[6]。

3.2 棕榈酸帕利哌酮对应激反应及内分泌功能调节及脂质代谢的影响

本研究结果显示，两组干预后COR 较干预前下降，TC、LDL-C、2h-PG 及PRL 较干预前上升，且观察组各指标均低于对照组（P＜0.05）。COR 作为衡量精神功能重要指标，其水平降低可视作精神处于可控状态，PRL 作为神经内分泌因子，与机体内分泌代谢有密切关联。而利培酮可对多巴胺能神经元产生作用，促乳素受体受到抑制，致使促乳素分泌过多，进而导致下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱[7]。而棕榈酸帕利哌酮无须消化道吸收，以细胞色素P450 酶2D6 及3A4 为主要代谢途径，对CYP2A6、CYP23D6、CYP3A4 等代谢酶不造成显著抑制，与徐桥等[8]研究结论类似，再次证明棕榈酸帕利哌酮对精神分裂症患者机体内分泌代谢及神经功能呈现良好调节形势，具有应用有效性。

3.3 棕榈酸帕利哌酮对神经结构异常的影响

由于精神分裂症可致使神经结构异常，且经相关研究脑部CT 影像学分析，大脑中透明隔显示发育不良，多形成宽度10～15 mm 透明隔腔，且灰质体积呈现明显缩减，多数具有脑萎缩等严重器质性异常表现[9]。本研究结果显示，两组干预前后脑裂增宽、脑沟变深、第三脑室扩大、侧脑室扩大发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可见而棕榈酸帕利哌酮通过额叶、顶叶、颞叶、枕叶及中脑-边缘系统及小脑部分脑区功能的影响发挥疗效，并不会增加脑部异常风险。

3.4 棕榈酸帕利哌酮对预后的影响

本研究结果显示，观察组总不良症状反应发生率低于对照组（P＜0.05），说明棕榈酸帕利哌酮相比于利培酮治疗精神分裂症在改善不良症状反应上效果甚佳，分析其原因可能为利培酮作为口服药物，受肝脏首关效应影响，机体局部血浆药物浓度过高，形成锥体外系不良反应情况增多。而棕榈酸帕利哌酮为长效针剂，其吸收途径不通过消化道，故脏脏首关效应影响较低，且凭借独特药动学特征，于机体生物利用度较高，可实现药物缓慢及持续释放，血药浓度可维持稳定状态，在增效同时可降低不良反应发生[10]。此外，有研究表明[11]，以帕利哌酮为活性成分的长效注射制剂棕榈酸帕利哌酮在维持用药预防复发中亦可取得不错效用。Schreiner A 等[12]研究中通过对764 例精神分裂症患者予以棕榈酸帕利哌酮及口服精神分裂症药物随机对照研究发现，棕榈酸帕利哌酮复发情况优于口服精神分裂症药物。上述研究均确凿证实棕榈酸帕利哌酮有助于精神分裂症患者复发情况改善。

综上所述，精神分裂症患者运用棕榈酸帕利哌酮治疗后阳、阴性症状改善，个人及社会功能加强，脂糖代谢及神经内分泌缓解，不良反应事件降低，具有较高应用价值。