当归承气合剂对奥氮平治疗精神分裂症增效作用的临床研究*

琚明亮 赵 静 张蔚蔚 罗梦依 施富丽 朱丽萍 龙 彬

精神分裂症是精神科临床最常见的重性精神疾病之一，其临床表现主要包括阳性症状、阴性症状和认知症状。对于精神分裂症的治疗，临床仍以抗精神病药物治疗为主，在临床常用的抗精神病药物中，不论是第一代抗精神病药物还是非典型抗精神病药物，对精神分裂症阳性症状的治疗效果均显著，但对阴性症状、认知症状的疗效有限。对于精神分裂症阴性症状和认知症状的治疗是目前精神分裂症治疗的难点之一。临床观察发现，不同抗精神病药物不仅疗效不同，不良反应也不同。抗精神病药物所致不良反应、残留的阴性症状以及认知缺损症状会导致患者预后不良、治疗依从性差、社会功能难以恢复。在临床常用的非典型抗精神病药物中，奥氮平是其中代表药物之一，因其镇静作用强，具有较好的控制阳性症状的作用，受到很多医患的关注，但因其对患者阴性症状和认知缺损症状的改善作用有限，且会有体质量增加、过度镇静等不良反应，其临床应用受到了限制。

祖国中医博大精深，探讨中西医结合治疗精神分裂症是当前研究热门。近年来，越来越多的学者开始关注中医药对精神分裂症阴性症状的辨证施治，并取得了一些新进展。上海市精神卫生中心中西医结合科经过30余年的临床经验总结研制出当归承气合剂，在临床应用取得了一定疗效。课题组既往研究发现，当归承气合剂在对双相情感障碍躁狂发作上的疗效及安全性较好。本研究探讨当归承气合剂对奥氮平治疗精神分裂症的增效作用，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 于2020年3～12月在上海市精神卫生中心住院部招募精神分裂症患者93例，所有入组患者目前均在接受奥氮平治疗。入组标准：疾病诊断符合国际疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症诊断标准；中医诊断符合《中医内科病症诊断标准》癫病中痰火扰神、气血瘀滞型；入组患者性别不限、年龄18～65岁。排除标准：严重的躯体疾病(如脑器质性疾病、颅脑外伤、帕金森病、肝豆状核变性及其他引起不自主运动的疾病)；精神活性物质滥用；妊娠期及哺乳期妇女。本研究通过上海市精神卫生中心伦理委员会伦理审查(伦理批件号：2019-61)。所有入组患者进入项目前均自行签署或由其监护人签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 利用随机表法将招募到的93例患者，随机分为研究组48例(提前出院，脱落失访1例)和对照组45例(提前出院，脱落失访1例)。两组患者维持原奥氮平剂量并分别给予当归承气合剂每次30 ml，每日2次口服，当归承气合剂安慰剂每次30 ml，每日2次口服，持续干预8周，于治疗前及治疗后第2、4、8周末评估患者精神症状、认知功能和药物不良反应。

1.2.2 研究工具

1.2.2.1 自编一般信息调查表 包括患者的年龄、性别、教育程度、病程、首次发病年龄、婚姻状况、家族史、躯体疾病、药物治疗情况等信息。

1.2.2.2 阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS) 该量表由Kay SR等1987年编制而成，是临床用来评估不同类型精神分裂症症状严重程度的他评量表。该量表共包含由33个条目组成的4个分量表，分别为由7个条目组成的阳性症状分量表，由7个条目组成的阴性症状分量表，由16个条目组成的一般精神病理分量表以及3个条目的附加症状分量表。评分越高，症状越重[1]。

1.2.2.3 治疗不良反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS) 该量表由TESS、TWIS(Treatment Write-in Scale)两个部分组成，是美国国立精神卫生研究所(NIMH)编制的剂量及不良反应量表的一部分[2]。该量表列出33项常见不良反应症状、2项标记为“其他”的症状清单，由评估者根据被评估者的情况，对其不良反应严重程度、处理方式进行评估和记录，并评估不良反应对患者造成的痛苦程度。

1.2.2.4 重复性成套神经心理状态测验(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS) 该测验于1998年由Randolph C 编制而成，用于评估精神分裂症、抑郁症等各类精神障碍的认知功能[3, 4]。该测验由12个分测验组成，从注意、语言、视觉广度、即刻记忆、延迟记忆评估患者的认知功能。张保华等[5]对该测验中文版的效度与信度进行了验证，结果显示该测验是一个信效度比较好的认知功能评定工具。

1.2.3 研究药物

1.2.3.1 当归承气合剂 该方是由上海市精神卫生中心中西医结合科根据《内经拾遗方论》记载，经过30多年的临床实践总结后的经验方。该方主要成分包括：大黄300 g，当归300 g，芒硝150 g，陈皮120 g，瓜蒌皮40 g，尼泊金乙酯0.5 g，煎制成1 000 ml液体。原批准文号N(91)-004-(精总)。

1.2.3.2 当归承气合剂安慰剂 由当归承气合剂原有效成分十分之一浓度组成，在包装、颜色、气味和口味方面与当归承气合剂基本相同。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组年龄、性别、受教育程度、病程、首次发病年龄、婚姻状况、家族史、躯体疾病、奥氮平剂量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 两组治疗前后PANSS评分比较 两组治疗后第2、4、8周末PANSS总分及阳性症状、一般精神病理评分均较治疗前降低(P<0.05)，研究组治疗后第2、4、8周末阴性症状评分较治疗前降低(P<0.05)；治疗后第8周末研究组PANSS总分及阳性症状、阴性症状评分均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后PANSS评分比较

2.3 两组治疗前后RBANS评分比较 研究组治疗后第8周末RBANS总分及即刻记忆、视觉广度、注意评分均较治疗前升高(P<0.05)，对照组治疗后第8周末RBANS注意评分较治疗前升高(P<0.05)；治疗后第8周末研究组RBANS总分及即刻记忆、注意评分均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后RBANS评分比较

2.4 两组不良反应比较 两组患者整个治疗期间均有嗜睡、肝功能异常、肌强直、震颤、口干、静坐不能、恶心呕吐腹泻、便秘、头晕、心电图异常、体重增加等不良反应发生，其中研究组患者便秘、体重增加两项不良反应的发生率低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

精神分裂症在中医理论中多属于“癫狂”范畴，但二者不完全相同。王志勇等[6]参照《中医病证诊断疗效标准》中关于“癫病”“狂病”的相关诊断标准，将精神分裂症划分成癫病和狂病两种。根据中医理论，精神分裂症中医主要分型包括：痰火扰神型、痰湿内阻型、气血淤滞型、阴虚火旺型、阴虚亏损型等。根据中医辨证医治理论，精神分裂症以主证、舌苔、舌质与脉象为依据，以八纲为基础，结合病因与病机进行辨证医治。

古方“当归承气汤”出自《内经拾遗方论》卷二，该方包含当归、大黄、甘草、芒硝等，具有清泻胃热、泻下滋阴之功效，主治内有实热，致发阳厥、癫狂或溺血。本研究所用中药“当归承气合剂” 为上海市精神卫生中心中西医结合科经过30多年的临床实践总结后的经验方，包括大黄、芒硝、当归、陈皮、蒌仁、蒌皮、尼泊金乙酯等。方中大黄可苦寒通降、泻热通便，芒硝能咸寒润降、软坚润燥，二者合为君药[7]。陈皮理气行气，可治气血凝滞之症为臣药[8]。蒌仁降痰导滞，蒌皮利气宽胸，二者佐使君药，共建泻火利气消痰之功。本课题组前期研究发现，当归承气合剂合并碳酸锂治疗躁狂症(狂病)，不仅可以提高疗效，有效改善躁狂症患者的生活质量，同时可以减少药物不良反应，安全性高，值得临床推广应用[9]。本研究以痰火扰神、气血瘀滞型癫病(精神分裂症)患者作为研究对象，探讨中药制剂当归承气合剂联合奥氮平对精神分裂症的临床疗效及安全性，为中西医结合治疗精神分裂症提供临床经验积累。

本研究发现，研究组患者接受当归承气合剂联合奥氮平治疗8周后，PANSS总分及阳性症状、阴性症状评分均低于对照组(P<0.05),提示研究组疗效优于对照组。当归承气合剂具有活血化瘀、清火泻下、理气消积之效，可用于兴奋躁动、行为紊乱、腹胀便秘的治疗。精神分裂症阳性症状者热扰心神，属中医学认为的狂症，多为心肝火亢或脾胃湿热所致，用以大黄、当归，可以釜底抽薪，顿挫邪之锐气[10]。曾旭等[11]研究发现，大黄合并无抽搐电休克治疗(MECT)对于精神分裂症患者急性期有明确疗效。现代药理研究发现，大黄具有促进肾上腺素皮质激素分泌的作用，其泻火治狂的临床疗效可能与其通过影响肾上腺皮质激素分泌来调节多巴胺和5-羟色胺的代谢有关。

认知损害是精神分裂症的症状之一。Gray JA等[12]研究认为，精神分裂症患者认知障碍的发生、发展与其前额叶皮层的多巴胺受体、血清素受体、乙酰胆碱受体、谷氨酸、γ-氨基丁酸等有关。当归承气合剂中的当归中含黄酮、挥发油、多糖等多种类型化学成分,有广泛的药理作用，当归在神经系统方面的作用表现为，可使神经元变性减轻、促神经再生、有效保护损伤神经[13]。燕灏敏等[14]研究发现，当归可能通过抑制Akt/GSK3β通路和β分泌酶1活性而抑制慢性脑低灌注大鼠海马内磷酸化Tau蛋白和Aβ沉积等阿尔茨海默病样病理变化,从而改善认知功能。另外，高磊等[13]研究也显示，当归能有效干预缺血性中风急性期患者的认知障碍，改善其认知功能。张红蕊等[15]研究发现，川陈皮素能够通过上调海马CA1区γ-GCS、HO-1表达、减少Caspase-12蛋白表达,增强抗氧化应激和抑制凋亡而改善糖尿病大鼠的学习和记忆能力。由于当归、陈皮在认知调控上的作用，可以认为当归承气合剂也具有改善认知的作用[16]。赵静等[17]利用当归承气合剂联合碳酸锂治疗躁狂症，发现当归承气合剂具有改善躁狂症患者认知功能的作用。在本研究中，经过8周治疗后，研究组RBANS总分及即刻记忆、视觉广度、注意评分均较治疗前升高(P<0.05)，而对照组仅有注意评分较治疗前升高(P<0.05)；另外，研究组RBANS总分及即刻记忆、注意评分均高于对照组(P<0.05)，提示当归承气合剂联合奥氮平治疗，可以改善精神分裂症患者的部分认知功能。

当前对于精神分裂症的治疗仍以抗精神病药物治疗为主，无论是第一代抗精神病药物还是非典型抗精神病药物，虽然可以在一定程度上减轻精神分裂症的症状，但也会出现各种不良反应，给患者带来痛苦。在本研究中，研究组和对照组患者在服用奥氮平治疗后，均出现多种不良反应。通过对两组患者治疗过程中所出现的不良反应的发生率进行比较，结果发现，在诸多不良反应中，研究组患者便秘、体重增加两项不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。研究组便秘发生率较低可能和当归承气合剂中大黄的作用有关。精神分裂症患者的便秘发生率高，如果得不到有效干预，可能会导致肠梗阻甚至危及生命，合并当归承气合剂会降低肠梗阻的发生率及其并发症。奥氮平所致的体重增加目前病因尚不明确，合并当归承气合剂后，研究组体重增加的发生率较对照组低。这为今后进一步研究中药干预奥氮平所致代谢综合征提供了方向。

当归承气合剂联合奥氮平治疗精神分裂症不仅会提高奥氮平的疗效，还可以改善患者的认知症状，并且减轻奥氮平的不良反应，值得临床推广。