慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清干扰素-γ、甲壳质酶蛋白-40水平及与预后、肺功能相关性分析

余 刚 ，张飔雪

(1.西安市中心医院， 陕西 西安 710004；2.西安市第一医院，陕西 西安 710002)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)为常见的慢性呼吸系统疾病，患者在临床中主要表现为喘息、咳痰等症状，调查显示，COPD稳定期患者可受年龄、季节等多因素的影响导致病情急性加重，进一步影响患者肺功能，增加呼吸衰竭等事件的发生风险，严重威胁患者生命[1]。COPD患者主要采用第1秒用力呼吸量(Forced breathing in one second,FEV1)等肺功能指标作为疾病进展、治疗敏感性评估的主要指标，然而很多患者不耐受肺功能诊断，且在COPD急性加重期(AECOPD)发生早期的灵敏度较低，限制了临床中的应用[2]。因此，寻找可靠、检测简便的血清学标志物已经成为临床中对AECOPD患者预后判断的重要任务。目前认为，气道炎症为导致COPD患者病情进展的主要因素，其中干扰素-γ(Interferon-γ,INF-γ)为主要的促炎因子，研究发现，其水平与COPD患者气道反应炎症严重程度密切相关[3]。甲壳质酶蛋白-40(Chitinase protein-40，YKL-40)属于CHI3LI基因表达后产生的糖蛋白，有研究发现，其与COPD患者气道重塑密切相关[4]。但是目前关于AECOPD患者INF-γ、YKL-40水平变化及与预后、肺功能的相关性分析研究较少，因此，本研究纳入AECOPD患者140例，对此进行了分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2018年1月至2020年5月西安市中心医院收治的AECOPD患者140例作为AECOPD组，COPD稳定期患者90例作为稳定组。另纳入同期来院体检的健康志愿者90例作为对照组。其中稳定组男58例，女32例，年龄48～84岁，平均(67.02±10.58)岁，体重指数(BMI)21～29 kg/m2，平均(24.81±3.13)kg/m2，病程3～18年，平均(10.48±4.52)年。AECOPD组男93例，女47例，年龄49～87岁，平均(66.59±10.32)岁，BMI 23～29 kg/m2，平均(24.14±3.09)kg/m2，病程4～17年，平均(10.69±4.70)年。对照组男56例，女34例，年龄47～85岁，平均(66.42±10.28)岁，BMI 22～30 kg/m2，平均(24.56±3.23)kg/m2。三组年龄、BMI等资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究经西安市中心医院医学伦理委员会审核后进行。病例纳入标准：稳定组和AECOPD组均符合COPD的诊断标准，其中稳定组近3个月病情稳定、无加重，AECOPD组患者发生咳痰增多、呼吸困难等需要更改常规治疗方案的急性呼吸道症状[5]；对照组身体健康，无呼吸系统疾病；可耐受肺功能检测；三组的资料完整；认知功能正常；知情同意。排除标准：稳定组和AECOPD组伴哮喘等其他呼吸系统疾病；合并肝肾等脏器功能不全；伴肠炎等其他感染性疾病者；免疫功能异常；近期抗生素使用史；传染性疾病；合并心脑血管疾病、结缔组织病；伴良恶性肿瘤。

1.2 研究方法 ①抽取三组入院时的空腹静脉血4 ml，使用ELISA法检测血清中INF-γ、YKL-40水平，试剂盒均购买自上海西唐生物科技有限公司。使用德国耶格MasterScreen Pneumo肺功能检测仪对三组的肺功能进行检测，包括FEV1、用力肺活量(FVC)。②使用Pearson相关性检验对稳定组和AECOPD组患者INF-γ、YKL-40水平与FEV1、FVC的相关性进行分析。③AECOPD组患者入院后均进行抗感染、化痰、营养支持、吸氧、平喘等的对症治疗，将治疗中因病情加重、意识障碍等因素需入住ICU，行无创或有创机械通气的患者纳入预后不良组，治疗后呼吸困难、实验室指标等明显好转的患者纳入预后良好组。比较两组的INF-γ、YKL-40水平。④使用Spearman检验对AECOPD组患者INF-γ、YKL-40水平与预后的相关性进行分析。⑤使用受试者工作曲线(ROC)分析INF-γ、YKL-40对AECOPD患者预后的评估价值。

2 结 果

2.1 三组INF-γ、YKL-40水平及肺功能比较 AECOPD组的INF-γ、YKL-40水平明显高于稳定组和对照组(均P<0.05)，FEV1、FVC水平明显低于稳定组和对照组(均P<0.05)。稳定组的INF-γ、YKL-40水平明显高于对照组(均P<0.05)，FEV1、FVC水平明显低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 三组INF-γ、YKL-40水平及肺功能比较

2.2 稳定组和AECOPD组患者INF-γ、YKL-40水平与肺功能的相关性 稳定组和AECOPD组患者INF-γ、YKL-40水平与FEV1、FVC呈明显负相关(均P<0.05)。见表2。

表2 稳定组和AECOPD组患者INF-γ、YKL-40水平与肺功能的相关性

2.3 AECOPD组不同预后患者的INF-γ、YKL-40水平 AECOPD组140例中，17例患者由于出现重度呼吸困难、意识障碍、持续性低氧血症、血流动力学不稳等症状需入住ICU，行有创机械通气，28例患者因出现持续性酸中毒、中重度呼吸困难等症状开展无创机械通气。将45例AECOPD患者纳入预后不良组，95例AECOPD患者纳入预后良好组。预后不良组的INF-γ、YKL-40水平明显高于预后良好组(均P<0.05)。见表3。

表3 AECOPD组不同预后患者的INF-γ、YKL-40水平

2.4 AECOPD组患者INF-γ、YKL-40水平与预后的相关性 AECOPD组患者INF-γ、YKL-40水平与预后呈明显负相关(r=-0.406、-0.580,均P<0.05)。

2.5 INF-γ、YKL-40对AECOPD患者预后的评估价值 INF-γ对AECOPD的诊断中，曲线下面积(AUC)为0.751(95%CI:0.657～0.845)，截断值20.22 μg/ml，灵敏度57.80%，特异度85.26%。YKL-40对AECOPD的诊断中，AUC为0.858(95%CI:0.788～0.929)，截断值55.38 ng/ml，灵敏度86.70%，特异度61.40%。

3 讨 论

COPD多发生于40岁以上中老年群体，目前认为其发生与吸烟、空气污染、遗传等因素相关[6]。COPD患者在临床中主要以持续气流受限为主要特征，患者病情常表现为进行性发展，是全球患者死亡的主要病因之一[7]。明确COPD患者病情严重程度，寻找与COPD患者病情进展、预后评估有关的敏感性指标，可为COPD患者预后的改善与治疗提供保障。目前认为，COPD发展过程中，由巨噬细胞介导的炎症反应发挥重要作用[8]。巨噬细胞可通过促进YKL-40等因子水平的提高，增强中性粒细胞的趋化，进而参与至COPD患者气道炎症反应中[9]。INF-γ为由T细胞等分泌的小分子多肽，研究发现，其可通过促进白介素-12(IL-12)水平的提高，增强巨噬细胞对IL-6等多种炎症因子的释放[10]。通过明确AECOPD患者INF-γ、YKL-40水平的变化及与肺功能、预后的相关性，可为临床中COPD患者的诊断及预后改善提供一定参考。

本研究发现，对照组、稳定组和AECOPD组患者INF-γ、YKL-40水平呈明显上升趋势，提示INF-γ、YKL-40与COPD患者病情严重程度均具有一定的相关性。肺功能检测为对COPD患者诊断的金标准，患者肺功能的减退速度为衡量COPD患者病情进展的重要指标[11]。本研究发现，稳定组和AECOPD组患者INF-γ、YKL-40水平均与FEV1、FVC呈明显负相关，表明INF-γ、YKL-40水平与COPD患者肺功能改变具有一定的相关性。多项研究发现，INF-γ可通过对细胞趋化因子水平的调控，达到增强金属基质蛋白酶-12(MMP-12)的活性，减低分泌性白细胞蛋白酶抑制剂水平的效果，同时可促进气道平滑肌增殖等过程的发展，进而参与至COPD患者肺功能改变和病情进展中[12-14]。也有研究发现，INF-γ水平与哮喘患儿肺功能改变具有明显的相关性[15]。研究认为，对于COPD患者，气流受限可激活上皮细胞生长因子受体(EGFR)，气道炎症可活化巨噬细胞，二者均可促使YKL-40水平的增加，提高了中性粒细胞的聚集效应，增强了气道炎症反应，进而参与至COPD患者病情的进展过程中[16]。此外，YKL-40还可经核转录因子-κB通路参与支气管细胞的增殖及肺纤维细胞水平的提高过程中，进而对COPD患者的肺功能产生一定影响[17]。

本研究发现，INF-γ、YKL-40水平与AECOPD患者预后呈明显负相关，且在AECOPD患者预后判断中具有良好的应用价值。其中AECOPD患者巨噬细胞活性明显增强，可促进INF-γ等炎症因子水平的进一步增加，使患者肺功能损伤更为严重，不良预后的发生风险明显提高[18]。一项针对哮喘儿童研究发现，INF-γ可对儿童哮喘的严重程度和预后进行有效评估，并有助于哮喘的早期诊断和治疗[19]。有研究发现，YKL-40可作为COPD患者预后评估的独立因子，这与本研究结果相似[20]。也有研究发现，YKL-40对呼吸机相关肺炎患者的预后具有良好的评估价值，AUC可达0.934，灵敏度为73.80%，特异度为81.30%[21]。但是关于INF-γ、YKL-40与AECOPD患者预后评估相关性的发生机制还需进行更为深入的研究。

综上所述，INF-γ、YKL-40水平在AECOPD患者中明显增高，与患者肺功能、预后呈明显负相关，并可作为AECOPD患者预后判断的可靠指标。