黄芪四君子汤联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病临床研究

刘秋杨，朱慧芳，王迎春，任秀如，王春艳

(1.廊坊市人民医院，河北 廊坊065000；2.廊坊卫生职业学院，河北 廊坊065001)

据相关流行病学研究调查研究提示[1]，2013年我国妊娠妇女20～49岁糖代谢异常的发病率为7%，经粤西地区流行病学调查显示[2]，2014年孕妇中发生妊娠糖尿病的发病率为8.7%，且以妊娠5、6、7、8四个月中的糖尿病发病率最高，由于妊娠糖尿病会增加早产的概率，若血糖控制不佳，会诱发羊水过多、高血压、酮症酸中毒等并发症，严重影响到母婴的身体健康。故如何有效防治妊娠糖尿病已成为临床研究的重点课题之一。现常采用胰岛素治疗妊娠期糖尿病，但部分患者疗效并不满意[3-4]。因此，本研究将探讨黄芪四君子汤联合胰岛素对妊娠期糖尿病患者临床症状积分的疗效研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以自2018年8月至2020年1月于我院收治的112例妊娠期糖尿病患者为研究对象，按随机数字表法将其分为研究组和对照组各56例。研究组：年龄23～33岁，平均(28.01±2.19)岁；体重指数(23.21～26.93)kg/m2，平均(25.43±1.76)kg/m2；孕周21.93～27.83周，平均(24.78±2.21)周；其中初产妇32例，经产妇24例。对照组：年龄23～32岁，平均(27.94±2.03)岁；体重指数(23.19～26.98)kg/m2，平均(25.39±1.69)kg/m2；孕周21.91～27.79周，平均(24.68±2.19)周；其中初产妇34例，经产妇22例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》的相关要求，且经我院伦理委员会批准。西医诊断标准：参考2015年妇产科联盟妊娠期糖尿病诊断标准[5]，具体内容如下：①空腹血糖:5.1～6.9 mmol/L；②餐后2h血糖：8.5～11.0 mmol/L；③口服葡萄糖(75 g)耐药量试验1 h血糖：≥10 mmol/L。符合上述诊断标准中的任何一项或多项即可被诊断为妊娠期糖尿病。中医诊断标准：根据《中药新药临床研究指导原则》[6]中气阴两虚证诊断标准：主症包括气短神疲，少气懒言，口燥咽干，五心烦热；次症包括潮热盗汗，食欲不振，自汗，盗汗，舌淡胖或少苔，脉细弱无力。病例纳入标准：①符合上述中、西医诊断标准者；②均为单胎者；③临床资料完整；④患者依从性较好且知情同意者；⑤患者及家属均知情同意且签订知情同意书者；⑥近2周内未使用过降糖药物者。排除标准：①孕前患有糖尿病及其他内分泌疾病；②存在凝血功能异常或免疫性疾病者；③合并其他产科疾病；④合并心肝肾等严重脏器疾病；⑤对本次药物过敏者；⑥同时参与其他研究者。

1.2 治疗方法 所有患者入院后需根据糖尿病饮食标准对饮食进行控制，同时结合适当运动，并对其进行妊娠期糖尿病健康宣教，在宣教过程中需注意患者情绪及心理变化，给予及时有效的心理支持。

1.2.1 对照组：给予皮下注射门冬胰岛素(国药准字S20133206)治疗，每天从小剂量开始应用0.3～0.4 U/(kg·d)，后期根据患者血糖情况逐渐增加，剂量使用采用个性化治疗。

1.2.2 研究组：在对照组治疗的基础上给予黄芪四君子汤治疗，组方：黄芪25 g，太子参、石斛各15 g，生地黄、白术、茯苓、女贞子各10 g，黄连5 g。采用全自动煎药机煎煮取汁200 ml口服，2次/d，连续治疗3个月，若患者出现分娩征兆则停止用药。

1.3 观察指标 分别观察治疗前后两组患者血糖变化情况。①收集所有患者空腹周静脉血3～5 ml，并抽取患者餐后2 h肘静脉血2～3 ml，空腹血糖、餐后2 h血糖均采用罗氏Modularp 800全自动生化分析仪测定，糖化血红蛋白采用日本ARKRAYHA-8160全自动糖化血红蛋白分析仪进行检测。②统计治疗前后两组患者血脂指标：血清低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(Triglycerides，TG)、总胆固醇(Total cholesterol，CHOL)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)均采用美国贝克曼AU 5800全自动生化分析仪及配套试剂检测。③记录妊娠结局：统计两组患者孕产妇体重增加、子癫、羊水过多、产后出血、蛋白尿、胎膜早破、剖腹产、引产术的发生率。④新生儿情况：记录两组新生儿低血糖、巨大儿、高胆红素血症、新生儿窘迫发生率。

1.4 疗效标准

1.4.1 中医证候积分：分别统计治疗前后两组患者的中医证候积分，其中主症根据患者临床症状严重程度评分，2(轻度)～6(重度)分；次症根据患者严重程度进行评分，0(正常)～2(重度)分。

1.4.2 临床疗效：根据《中药新药临床研究指导原则》[6]制定。痊愈：患者所有临床症状、体征均消失，空腹血糖<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖<7.8 mmol/L,糖化血红蛋白下降至正常；显效：临床症状、体征基本消失，空腹血糖<7.2 mmol/L，餐后2 h血糖<8.3 mmol/L,糖化血红蛋白下降>治疗前的30%；有效：临床症状、体征均有所改善，空腹血糖<8.3mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L,糖化血红蛋白下降>治疗前的10%、低于30%；无效：上述各项指标均无明显改善或加重。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

2 结 果

2.1 两组治疗前后临床症状积分比较 见表1。治疗前两组临床症状总分相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组临床症状总分均较治疗前降低，与对照组相比，研究组临床症状总分更低，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组治疗前后临床症状积分比较(分)

2.2 两组临床疗效比较 见表2。治疗后，与对照组相比，研究组临床疗效更高(96.43%与82.14%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组临床疗效比较[ 例(%)]

2.3 两组治疗前后血糖比较 见表3。治疗前，两组血糖相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血糖低于治疗前，与对照组相比，研究组血糖更低，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组治疗前后血脂指标比较 见表4。治疗前，两组TG、LDL-C、HDL-C、CHOL相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组TG、LDL-C、HDL-C、CHOL均较治疗前有所改善，与对照组相比，研究组TG、LDL-C、CHOL均更低，HDL-C更高，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组治疗前后血糖比较

表4 两组治疗前后血脂指标比较(mmol/L)

2.5 两组妊娠结局比较 见表5。治疗后，研究组妊娠结局中羊水过多、产后出血、胎膜早破、剖腹产发生率均低于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)，与对照组相比，研究组早产、子癫、蛋白尿发生率更低，差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组妊娠结局比较[例(%)]

2.6 两组新生儿情况比较 见表6。 治疗后，与对照组相比，研究组低血糖发生率更低，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组巨大儿、高胆红素血症、新生儿窘迫发生率更低，但两组巨大儿、高胆红素血症、新生儿窘迫发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

资料显示，妊娠期糖尿病已成为临床常见的妊娠期并发症，且呈逐年递增趋势[7]。妊娠期糖尿病常发生在妊娠中后期，影响到产妇及胎儿的安全，严重时会改变妊娠结局，对患者的家庭造成极大的痛苦[8]。治疗妊娠期糖尿病需在控制饮食、健康运动等的基础上联合中医、西医及心理支持等方法[9]。门冬胰岛素注射液又称诺和锐，是一种门冬胰岛素制剂，该药物由门冬胰岛素(30%)和精蛋白(70%)结合的结晶门冬胰岛素组成，可改变其原有的生物活性[10]。在中医学中将妊娠期糖尿病归属于“妊娠消渴”范畴，最早可见《素问脏气法时论》日：“脾病者，身重、善饥、肉萎。”《临证指南医案》指出消渴病标为燥热、本为阴虚[11]。由上可见在中医中妊娠期糖尿病的病因病机为素体虚弱，气血阴阳虚弱，气阴不足，妊娠后体内精血需聚之养胎，消耗气阴，致使气阴更虚，且随着胎儿的成长会随之加重，形成“燥热内生、气阴两虚”，故治则为益气养阴。

黄芪四君子汤是中医方剂名，出自《朱氏集验方》卷六，方中以黄芪为君药，具有补气固表之功效；以太子参、石斛、生地黄为臣药，其中太子参具有补气益血生津之功效，生地黄具有清热凉血、养阴生津之功效，石斛具有生津滋阴补肾、清虚热之功效，三药合用共达补气生津养阴之功效；以白术、茯苓、女贞子为佐药，其中白术具有健脾益气、固表止汗、安胎之功效，茯苓具有利水健脾之功效，女贞子具有滋补肝肾、祛燥火之功效，三药合用共达健脾利水、祛燥火之功效；以黄连为使药，具有清热燥湿之功效。诸药合用共达益气养阴、清热燥湿之功效。本研究结果显示，治疗后，两组临床症状总分均较治疗前有所降低，其中研究组临床症状总分低于对照组，临床疗效明显高于对照组，提示妊娠期糖尿病患者采用黄芪四君子汤联合门冬胰岛素治疗可有效改善患者临床症状，提高疗效。

在中医学认为血糖是血中水谷精气，而糖尿病的基本病机为感受外邪、饮食不洁，外邪客胃致热，热甚伤阴至阴虚、阴虚日久可耗伤阳气，脾卫偏弱，脾不散精，营气上溢造成血糖上升，而滋阴或清热可缓解脾之损伤，有利于机体调节精微代谢[12]。现代医学研究证实[13]，妊娠期糖尿病患者出现明显的血糖上升，且上升浮动明显高于健康孕妇，同时通过氧化应激反应增加体内氧自由基，造成血管内皮功能紊乱，对围产期母婴结局产生影响。本研究结果显示，治疗后，研究组血糖低于对照组；且治疗后，研究组TG、LDL-C、CHOL均低于对照组，HDL-C高于对照组，提示妊娠期糖尿病患者采用黄芪四君子汤联合门冬胰岛素治疗可有效调节患者血糖血脂水平。其具体原因如下：①门冬胰岛素可溶性较高，可长时间在体内停留，药效发挥时间长[14]；另外门冬胰岛素注射液与人体正常的胰岛素分泌接近，在血液中药效可发挥最大值，以快速有效的控制血糖，使血糖水平降低至正常水平，且可控制糖化血红蛋白含量，同时该药可调节机体对糖分的吸收，促使体内血糖平衡，有利于改善患者病情。②经现代药理学研究证实，黄芪多糖对内质网应激状态具体明显的改善作用[15]，同时具有增加组织摄取和利用葡萄糖，影响机体物质代谢；另有研究证实黄芪内水提取物含有抑制α-葡萄糖苷酶的成分，对小肠内α-葡萄糖苷酶生物活性可发挥抑制作用，致使食物中双糖、多糖等物质转化成可被吸收的单糖进入血液形成血糖[16]。石斛对胰岛α、β细胞激素分泌具有调节作用，可提高组织对葡糖糖的利用，修复胰岛细胞，对氧自由基的产生发挥抑制作用。太子参可抑制血清肿瘤坏死因子，促使机体内血清脂联素水平升高，进而对血糖发挥调节作用；茯苓多糖可抑制机体内相关活性氧自由基，以修复受损胰岛细胞，增加胰岛素释放量，从而调节血糖。白术多糖可降低胰岛β细胞损伤，缓解机体内高血糖状态。生地黄提取物可直接对胰岛β细胞产生作用，拮抗胰岛素抵抗，对肝葡萄糖-6-磷酸酶活性进行调节，从而达到发挥降糖作用；女贞子具有提高机体免疫功能、降血糖、调血脂等作用；黄连可提高组织对胰岛素的敏感性，增加肝糖原表达。诸药合用可达降血糖、调血脂的作用。

漆海宁[17]研究提示，黄芪四君子汤加减方对妊娠期糖尿病患者妊娠结局具有积极影响。汤栩文等[18]研究提示，黄芪四君子汤结合西医常规疗法治疗妊娠期糖尿病患者可有效降低妊娠不良结局的发生率。本研究结果显示，治疗后研究组妊娠结局中羊水过多、产后出血、胎膜早破、剖腹产、早产、子癫、蛋白尿发生率低于对照组，且新生儿低血糖、巨大儿、高胆红素血症、新生儿窘迫发生率低于对照组，提示妊娠期糖尿病患者采用黄芪四君子汤联合门冬胰岛素治疗可改善妊娠结局和新生儿情况。这可能是由于黄芪四君子汤具有益气生津、清热燥湿的功效，可有效改善妊娠期糖尿病患者病理状态下的津液耗损[19]，以控制消渴症状；且具有调和阴阳的作用，对脾胃损伤具有缓解作用，促使脾气散精，从而促使水谷精气正常代谢，进而改善妊娠结局及新生儿情况。另外门冬胰岛素含有大分子蛋白，可降低胎儿出现早产和窘迫的情况[20]，且可减少孕妇出现羊水过多，且不良反应少，具有较高的安全性。两药联合使用可充分发挥改善妊娠期糖尿病患者妊娠结局和新生儿情况的作用。