三黄煎剂联合吡柔比星、多西他赛、环磷酰胺新辅助化疗治疗三阴乳腺癌临床研究

刘小娜，郝 娜，马晓霞，周瑜辉，汤小江

(西安交通大学第一附属医院乳腺外科，陕西 西安 710061)

三阴乳腺癌是一种特殊的乳腺癌类型，表现为孕激素、雌激素、人表皮生长因子这三种物质的受体均不表达，具有侵袭力强，恶性高，疾病进展迅速，5年生存率低等特点，严重威胁女性患者的生命健康[1-2]。目前临床上该病的主要疗法为化疗，有研究表明，吡柔比星、多西他赛、环磷酰胺三药联用的新辅助化疗法能在一定程度上提高乳腺癌患者的临床疗效，但仍存在不良反应多、提高远期生存率效果欠佳等问题[3]。另外，还有研究表明，三黄煎剂能够通过抑制MCF-7细胞的活性，下调血管内皮生长因子表达，从而抑制乳腺癌的恶性增殖[4]。在上述研究背景下，本研究采用了三黄煎剂联合吡柔比星、多西他赛、环磷酰胺新辅助化疗法对三阴乳腺癌患者进行治疗，来探讨该疗法对三阴乳腺癌患者临床疗效、免疫功能及预后的影响，旨为治疗三阴乳腺癌提供一种新视角。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取西安交通大学第一附属医院2015年3月至2017年3月期间收治的148例三阴乳腺癌患者作为研究对象，均为女性，病例纳入标准：符合《三阴乳腺癌的临床诊断研究》[5]、《三阴乳腺癌的证型分布规律探讨》[6]中三阴乳腺癌及其中医辨证分型的相关诊断标准者；有认知、听力、交流能力正常者；知情参与本研究者。排除标准：同期参与其他研究者；合并其他恶性肿瘤、严重心肝肾功能障碍者；有严重感染或代谢性疾病；合并有免疫系统疾病者；对本研究药物过敏、妊娠期、哺乳期患者。采用随机数字表法将148例三阴乳腺癌患者随机分成对照组(n=74)和研究组(n=74)，其中研究组中年龄29～66岁，平均(48.33±9.25)岁，TNM分期：T2期22例，T3期38例，T4期14例。对照组年龄27～64岁，平均(47.95±8.97)岁，TNM分期：T2期20例，T3期40例，T4期12例。两组年龄、TNM分期等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)。本研究在医院医学伦理委员会会议表决通过后开始实施。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用吡柔比星(国药准字 H10930105)静脉滴注，每3周1次，1次剂量为30 mg/m2，多西他赛(国药准字 H20103540)静脉滴注，每3周1次，1次剂量为75 mg/m2，环磷酰胺(国药准字 H32026196)静脉滴注，每周1次，连用2周则停药1周，1次剂量为500 mg/m2。整个疗程为3个月。

1.2.2 研究组除予以对照组治疗外加服三黄煎剂，方剂组成为黄芪30 g，制大黄、姜黄各10 g。以文火煎制后口服，1次/d，每次于使用各化疗药物的当天服用，其余时间停药。整个疗程为3个月。

1.3 观察指标 ①临床疗效：参照《乳腺癌新辅助化疗疗效评价体系》[7]中疗效评价标准。完全缓解：肿瘤病灶消失，并持续1个月以上；部分缓解：肿瘤病灶最大直径缩小>50%，并持续1个月；病情稳定：肿瘤最大直径缩小≤50%或增大≤15%；病情恶化：肿瘤最大直径增大>15%。总缓解=完全缓解+部分缓解；总控制=完全缓解+部分缓解+病情稳定。②治疗前后，采用流式细胞仪检测两组患者外周静脉血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③治疗后对两组患者进行门诊、电话、家访、邮件随访2年，第1年的前3个月为每2周1次，第1年的后9个月为每月1次，第2年为每3个月1次。随访记录无进展生存期(Progression free survival，PFS)，即从治疗第1天到疾病首次复发的时间，总生存期(Overall survival，OS)，即从治疗第1天到发生死亡的时间，以及治疗后2年时两组Kamofsky评分[8]情况，0分为死亡，100分为正常，50分为生活能部分自理，>50分为生活能自理，<50分为生活不能自理，得分越高者预后越好。④记录两组治疗期间的不良反应发生情况，比较总不良反应发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件统计和处理实验数据，总缓解率等计数资料用[例(%)]表示，采用卡方检验；Kamofsky评分、PFS、OS等计量资料用均值±标准差表示，行两组间t检验，治疗前后采用配对t检验，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 两组治疗后临床疗效比较 见表1。研究组治疗后总缓解率(48.65%)明显高于对照组(32.43%)，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组治疗后总控制率(89.19%)明显高于对照组(70.27%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组治疗后临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组治疗前后血清中免疫指标比较 见表2。对照组治疗后CD3+、CD4+水平较治疗前均明显降低(P<0.05)，而CD8+、CD4+/CD8+水平较治疗前均无统计学差异(P>0.05)。研究组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前均明显升高(P<0.05)，而CD8+水平较治疗前明显降低(P<0.05)；经治疗后研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明显高于对照组(P<0.05)，CD8+水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组治疗前后血清中免疫指标比较

2.3 两组治疗后的预后指标比较 见表3。两组PFS、OS情况比较均无统计学差异(P>0.05)，研究组Kamofsky评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组治疗过程中不良反应比较 见表4。研究组呕吐、腹痛、脱发、粒细胞减少、肝功能受损，肾功能受损的发生例数均明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组治疗后的预后指标比较

表4 两组治疗过程中不良反应比较[例(%)]

3 讨 论

三阴乳腺癌是乳腺癌中的一种特殊类型，由于其三种靶点受体均不表达的特点，内分泌疗法与靶向疗法均对其无效，目前主要采取全身性化疗的手段进行治疗[9-10]。目前研究表明，新辅助化疗的手段能有效缩小肿瘤病灶，抑制肿瘤细胞增殖与转移，改善临床分期，提高患者5年生存率及预后，但存在明显不良反应，可使患者免疫能力降低，达不到理想化疗效果[11-12]。三黄煎剂已被研究表明具有抑制乳腺癌细胞恶性增殖作用，可促进癌细胞凋亡[13]，但其与吡柔比星、多西他赛、环磷酰胺新辅助化疗联合治疗是否能够更有效地提高三阴乳腺癌患者的临床疗效，增强免疫力及改善预后，目前尚不明确。

本研究结果显示，治疗后研究组的总缓解率和总控制率比对照组更高，提示三黄煎剂联合吡柔比星、多西他赛、环磷酰胺新辅助化疗的疗法能更有效提高三阴乳腺癌患者的临床疗效。吡柔比星、多西他赛、环磷酰胺是临床上用于三阴乳腺癌的常用新辅助化疗药物，三药联用的新辅助化疗方案可达到缩小肿瘤原发病灶，减少和杀灭微小转移灶，抑制肿瘤扩散和转移，延长患者OS，降低复发率的效果，但仍然存在不良反应较大，部分病人耐受性差、疗效欠佳等问题[14-15]。中医认为，乳腺癌是由情志郁结、气滞血亏引起的，而三黄煎剂作为一种传统中药方剂，具有益气活血、通瘀散结、扶正固本的作用[16]。三黄煎剂中主要包含黄芪、姜黄和制大黄药物，其中黄芪具有增强免疫、抗肿瘤等功效；大黄的现代药理研究证实其可发挥抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种作用；姜黄中的有效成分姜黄素能提高机体的特异性免疫能力和巨噬细胞的吞噬功能，发挥抗氧化、降血脂及抗肿瘤等作用。三黄煎剂能通过有效抑制人乳腺癌细胞(Michigan cancer foundation-7,MCF-7)与人乳腺癌贴壁细胞(MD Anderson-Metastatic Breast-231,MDA-MB-231)这两种乳腺癌细胞的活性，从而解除其对抑癌基因P53的抑制，有效抑制肿瘤病灶的增殖扩大，同时又通过调控PI3K/AKT信号通路诱导乳腺癌细胞发生凋亡，有效缩小肿瘤病灶[17]，从而有效控制了肿瘤范围，在新辅助化疗的基础上提高其临床疗效。

本研究结果显示，治疗后研究组免疫功能指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比对照组明显更高，CD8+水平则更低，表明三黄煎剂联合吡柔比星、多西他赛、环磷酰胺新辅助化疗的疗法能更有效增强三阴乳腺癌患者的免疫力。有研究表明，黄芩中有效成分皂苷甲能促进B细胞、T细胞增殖，发挥增强机体免疫功能的作用[18]。另外，中医认为，乳腺癌是由气滞血瘀，痰湿阻滞所制，而制大黄与姜黄具有破气行血、活血化瘀、清热燥湿的功效[19]。诸药的联合作用从局部到整体地改善了患者机体的免疫状态，优势互补，从而进一步增强了患者的免疫力。

在本研究中，研究组与对照组虽在PFS、OS上比较无统计学差异，但研究组Kamofsky评分明显高于对照组，提示三黄煎剂联合吡柔比星、多西他赛、环磷酰胺新辅助化疗的疗法能更有效改善三阴乳腺癌患者的预后，提高其生活质量。现代药理学研究证明，三黄煎剂中的黄芪含多种有效成分，具有多路径、多靶点的治疗作用，药效更为稳定和持久[20]，从而改善患者预后。另外，本研究中的研究组不良反应发生率明显低于对照组，表明此疗法具有更高的用药安全性。此结果可能与中医的整体观念和辨证论治有关，中医认为，恶性肿瘤多属寒热交加、虚实夹杂之症，三黄煎剂能从整体扶助机体正气，同时又能从各证型出发对各种不良反应起到对症治疗作用，从而增加了机体的耐受性[21]，降低了不良反应的发生率。

综上所述，三黄煎剂联合吡柔比星、多西他赛、环磷酰胺新辅助化疗的疗法临床疗效确切，可明显增强患者免疫功能，改善患者预后，且安全性高。