新型冠状病毒感染并高血压患者的药学监护*

张 强，姜志辉，李 健

（中国人民解放军南部战区总医院药剂科·广州市老年慢病患者合理用药重点实验室，广东 广州 510010）

据报道，新型冠状病毒肺炎（COVID－19）患者合并基础疾病的占13%～55%［1－3］。一项回顾性单中心病例研究显示，武汉大学中南医院收治的138例COVID－19患者中，高血压是最常见的基础疾病（43例，占31.16%），合并高血压的重症和非重症患者分别占重症监护室（ICU）和非ICU患者的58.3%和21.6%，两者存在显著性差异［4］。另一项武汉金银潭医院的回顾性单中心研究显示，COVID－19死亡患者特征符合病毒性肺炎死亡早期预警模型，而高血压是该模型评分指标之一［1］。本研究中查阅临床诊治指南、药品说明书、文献及数据库资料，从药品不良反应（ADR）和药品相互作用方面分析了高血压患者应用抗COVID－19药物时的用药风险，为临床治疗和药学监护提供参考。现报道如下。

1 对高血压患者的相关风险

高血压患者往往合并其他心血管危险因素，存在靶器官损害。国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐临床使用的抗病毒药物包括洛匹那韦利托那韦、利巴韦林、阿比多尔、磷酸氯喹和α干扰素，但以上药物可增加血压和血脂异常及心脏损伤等心血管风险（表1）。因此，防治COVID－19时需加强监护，避免ADR、靶器官损害和加重心血管疾病。

表1 抗COVID－19药物心血管风险及高血压患者用药监护建议［5－8］Tab.1 Cardiovascular risk of anti－COVID－19 drugs and medication monitoring suggestions for patients with hypertension［5－8］

2 与临床常用降压药物的相互作用

多种药物同时服用时，具有相同或相似代谢途径的药物可发生相互作用，主要受药物代谢酶和药物转运体两方面因素影响［5］。细胞色素P450（CYP450）是生物体内参与各类外源性及内源性物质代谢的主要酶系，广泛存在于生物体肝、脑、肺、肾等器官/组织中。常用药物46%的生物转化过程由CYP450同工酶CYP3A4催化，还有37%通过同工酶CYP2D6，CYP2C19，CYP2C9代谢。转运体是位于生物体细胞膜上的重要功能性膜蛋白或多肽，参与药物的排泄和吸收，是药物相互作用的重要靶点。抗重症急性呼吸综合征冠状病毒2（SARSCoV－2）药物主要在肝脏代谢，是多种肝药酶和转运体的底物及抑制剂（表2）。临床常用降压药物包括钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂和β受体阻滞剂，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。钙通道阻滞剂主要通过CYP3A4代谢；氨氯地平、硝苯地平、非洛地平经过P－gp转运［6－8］；β受体阻滞剂主要通过CYP2D6和CYP3A4代谢，且普萘洛尔还是P－gp的底物［18］；血管紧张素受体拮抗剂如缬沙坦［19］以CYP2C9代谢，OATP转运为主；利尿剂吲达帕胺是CYP2D6，CYP2C9，CYP3A4的底物。

表2 抗SARS－CoV－2药物代谢所需肝药酶和转运体Tab.2 Liver drug enzymes and transporters required for anti－SARS－CoV－2 drug metabolism

1）尚缺乏洛匹那韦利托那韦与临床常用降压药物合用时的体内外研究数据，但强CYP3A4抑制剂酮康唑可显著升高经CYP3A4代谢的乐卡地平的血药浓度，最大血药浓度和血药浓度－时间曲线下面积（AUC）分别提高8倍和15倍。1例稳定服用拉西地平、雷米普利、左旋甲状腺素、瑞舒伐他汀、美托洛尔和乙酰水杨酸的患者，在开始获得性免疫缺陷综合征暴露后预防治疗（替诺福韦、恩曲他滨、洛匹那韦利托那韦）48 h后，出现极度心动过缓（20～25次/分）和低血压（50/20 mmHg）［20］。基于以上降压药物的代谢途径及有限的临床试验，与洛匹那韦利托那韦合用时具有潜在不利相互作用的抗高血压药物见表3。

表3 与洛匹那韦利托那韦联用时具有潜在不利相互作用的常用降压药物及药学监护Tab.3 Common anti－hypertensive drugs with potential adverse interaction when combined with lopinavir ritonavir and its pharmaceutical care

2）磷酸氯喹为合成的4－氨基喹啉类衍生物，口服生物利用度超过80%，广泛分布于眼、心、肾、肝、肺等器官/组织及白细胞中。基于氨基喹啉类药物和β受体阻滞剂的肝内代谢途径，磷酸氯喹可能通过抑制CYP2D6介导的代谢，与少部分依赖于CYP2D6代谢的美托洛尔、普萘洛尔、倍他洛尔、比索洛尔发生相互作用。一项对7名健康志愿者进行的羟基氯喹疗程为7 d的研究中，美托洛尔（100 mg，单次口服）的平均AUC增加了65%［21］。与磷酸氯喹合用时具有潜在不利相互作用的常用降压药物见表4。

表4 与磷酸氯喹联用时具有潜在不利相互作用的常用降压药物及用药建议Tab.4 Common anti－hypertensive drugs with potential adverse interaction when combined with chloroquine phosphate and the medication suggestions

3）利巴韦林在肝脏中通过去核糖化和酰胺分解代谢，一项体外试验研究发现，利巴韦林与CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4的底物发生具有临床意义的药物相互作用的可能性较小［22］。

4）重组人α干扰素2a和2b主要在肾脏分解清除，但可通过降低CYPP450活性影响普萘洛尔等降压药物在体内的氧化代谢过程。

5）阿比多尔为非核苷类广谱抗病毒药物，主要通过CYP3A4和UGT代 谢，同时 可抑 制UGT［23］。因此，与CYP3A4抑制或诱导剂及UGT参与代谢的药物联用时存在潜在的相互作用。

3 中成药与降压药物的相互作用

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的中医治疗按患者分层，推荐藿香正气、连花清瘟、疏风解毒、金花清感、安宫牛黄丸和苏合香丸6种口服中药制剂，血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液、参麦注射液7种中药注射剂，以及10种中药汤剂进行辨证论治。由于中药成分复杂，与西药联用过程中存在不确定性，与常用降压药物存在拮抗作用，导致药效降低，增加的ADR包括：1）藿香正气水与噻嗪类利尿剂联用，可引起严重低血压［24］。2）甘草具有水钠潴留和类肾上腺皮质激素样作用，可对抗氢氯噻嗪的利尿效果，增强氢氯噻嗪的排钾作用，易引发低钾血症，可出现肌无力和心律失常［25］。甘草中甘草次酸易与多元环碱性较强的利血平产生沉淀，具有类肾上腺皮质激素样作用，引起水肿和血压增高，拮抗利血平的降压作用，使疗效降低。对于高血压合并动脉粥样硬化性心血管病患者，需应用小剂量阿司匹林（100 mg/d）进行长期二级预防，而甘草的糖皮质激素样作用与阿司匹林联用可加重对胃黏膜的刺激，使胃酸分泌增加，加重溃疡患者病情，甚至引起消化道出血。3）麻黄具有兴奋α受体、收缩周围血管、升高血压作用，与降压药联用可产生药理性拮抗作用。4）中药柴胡、当归、川芎、白芷和防风均含呋喃香豆素成分［26］，可抑制大鼠肝微粒CYP2C，CYP3A，CYP2D1活性，抑制硝苯地平的体内代谢。动物实验研究提示，当归注射液通过对CYP2D6的抑制作用，抑制阿替洛尔代谢，使阿替洛尔在家兔体内的血药浓度明显升高［27］。