抗高血压药物噻嗪类利尿剂应用新进展

李强，沈丽霞，李明春，刘旭

（中国人民解放军海军第九七一医院，山东 青岛 266071）

高血压是心血管疾病最主要的危险因素，噻嗪类利尿剂（TDs）被广泛用于治疗高血压已有50多年的历史［1］，该类药物降压效果确切，无论单用或与其他抗高血压药物联用都有良好的心脑血管保护作用［2］。但长期高剂量使用易发生代谢紊乱、高尿酸血症等副作用，新型抗高血压药物减弱了TDs在某些国家抗高血压中的作用［3］。TDs具有不可替代的优势，特别是在降低年轻人心力衰竭和老年人中风发生率方面略优于其他一线抗高血压药物［4］，可用于某些难治性高血压的治疗［5］。TDs可分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂，噻嗪型利尿剂的代表性药物有氢氯噻嗪（HCTZ），噻嗪样利尿剂的代表性药物有氯噻酮（CTD）与吲达帕胺（IDP）。在此，以“噻嗪类”“利尿剂”“高血压”“氢氯噻嗪”“吲达帕胺”“氯噻酮”为中文关键词，以“thiazide”“diuretic”“hypertension”“hydrochlorothiazide”“indapamide”“chlorthalidone”为 英文关键词，利用计算机检索中国知网、维普、PubMed及ScienceDirect等数据库中2015年10月至2020年10月的相关文献，比较3种常见TDs药物在抗高血压中的应用新进展。

1 利尿剂在抗高血压中的地位

TDs为我国一线降压药物［6］，但在实际临床应用中并非医师和患者首选，且在五大类一线降压药物中使用率最低，远低于钙通道阻滞剂（CCBs）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARBs）［7］。其原因可能有可被其他药物替换、副作用不耐受、需经常调整剂量等［8］。

英国未将TDs列为一线降压药物，其地位与我国类似，使用率较低，且逐年下降［9］。利尿剂是美国黑人的首选降压药物［10］，TDs是一线降压药物且为第二大类最常用抗高血压药物，且呈上升趋势［11－12］。除英国外，多数国家将TDs作为一线降压药物［11，13－14］。因此，TDs在不同国家的地位存在差异。详见表1。

表1 各地区高血压指南中噻嗪类利尿剂作为一线降压药物在特殊用药人群和种族中的地位Tab.1 The role of thiazide diuretics as first－line antihypertensive drugs in special drug groups and races based on the hypertension guidelines of various countries

2 TDs的作用特点

TDs是五大常用降压药物中唯一影响电解质代谢的降压药物，我国盐敏感性高血压患者分布较广［15］，该类药物可对抗食盐摄入过多引起的血压升高。TDs对收缩压的影响较大，临床TDs是治疗单纯收缩压高血压的常用药［16］。其中，HCTZ对收缩压的影响具有明显剂量依赖性，详见表2；较低剂量CTD和IDP未见类似于HCTZ剂量依赖性的报道，对舒张压的影响都较小。此外，该类药物对舒张压和收缩压的影响都存在最大效应［17］。TDs低血钾和高尿酸药品不良反应ADR发生率存在剂量依赖性［18－19］。不同于对血压的影响，ADR剂量依赖性未见最大效应，即当TDs增加到一定剂量时，降压效果不再增加，ADR发生率反而大幅增加。高剂量时发生的ADR会抵消部分获益，选择高剂量TDs用于血压控制，患者未必获益最多。详见表2。

表2 氢氯噻嗪降压剂量依赖性［16］（mmHg）Tab.2 Antihypertensive dose－dependence of hydrochlorothiazide［16］（mmHg）

3 常用TDs的有效性和安全性比较

3.1 有效性

噻嗪样利尿剂的半衰期均比噻嗪型利尿剂长［20－22］。文献［23］通过24 h血压监测比较了CTD和HCTZ的降压效果，发现二者对白天血压的控制相似，夜间前者明显优于后者，体现了噻嗪样利尿剂半衰期长的优势。降低相同的血压，一般后者至少需要前者剂量的1.5～2.0倍［24］。此外，CTD可减少血小板聚集［25］，IDP具有钙通道拮抗剂样的血管舒张活性［26］。有证据支持噻嗪样利尿剂在降低发病率和病死率方面优于噻嗪型利尿剂，患者远期获益更多［27－29］。

3.2 安全性

噻嗪型和噻嗪样利尿剂都存在低血钠、低血钾、电解质紊乱等ADR，两类药物的安全性相似［29－31］，噻嗪样利尿剂中CTD的安全性不如噻嗪型利尿剂中的HCTZ［32］，但并无定论。可见，噻嗪样利尿剂优于噻嗪型利尿剂，但实际临床中还是噻嗪型利尿剂HCTZ最常用。目前，有证据支持CTD取代HCTZ［33－34］，有证据支持IDP取代HCTZ［35］。常用TDs药物代谢动力学和药物效应动力学见表3。

表3 常用噻嗪类利尿剂药物代谢动力学和药物效应动力学参数Tab.3 Comparison of pharmacokinetic and pharmacological parameters of commonly used thiazide diuretics

4 低剂量利尿剂的应用

早期为了有效控制血压，多采用高剂量利尿剂［36］。目前，多采用低剂量利尿剂，如HCTZ，CTD 12.5～25 mg，IDP缓释片1.5 mg或普通片2.5 mg［9］。低剂量TDs保留了一定有效性，大幅降低了ADR的发生率，且有充分证据证明低剂量利尿剂可使患者长期获益［37］。临床以低剂量HCTZ最常用，但低剂量HCTZ的降压效果不如其他一线抗高血压药物［38］，且低剂量HCTZ降低心血管事件的证据也不足，其有效性多来自高剂量组［34］。优先选择低剂量HCTZ联合其他抗高血压药物，特别是联合ARBs类药物控制血压［39］，可提高血压的控制率，降低ADR发生率。

5 结语

TDs临床应用虽广泛，但仍存在一些尚待研究的问题，如其作用机制尚未完全明确；虽为一线降压药物，但使用率较低；不同TDs间的比较多与安慰剂间接对比［29－31］，直接对比试验研究开展不足；虽然认为噻嗪型利尿剂的降压效果及远期获益不如噻嗪样利尿剂，但HCTZ是最常用的TDs，噻嗪样利尿剂何时取代噻嗪型利尿剂的临床地位尚需解决。