牙龈鳞癌颈部淋巴结隐匿性转移的相关因素分析及临床意义

石艳凤 崔子峰 赵建广 杨凯成 陈彦平

口腔癌中90%以上为鳞状细胞癌，其中约12.6%发生于牙龈黏膜[1]，牙龈鳞状细胞癌（gingival squamous cell carcinoma，GSCC）多发生颈部淋巴结转移，影响临床疗效和患者预后[2]，尤其临床上可见术前查体与影像学检查均提示为阴性（clinically negative cervical lymph node，cN0），而术后病理诊断为阳性的颈部隐匿性转移淋巴结[3]（occult lymphatic metastasis，OLM）。目前术前临床中对于GSCC 患者颈部淋巴结的判断多依靠超声、CT 以及MRI 等影像学检查，缺乏对是否存在颈部OLM 无创性、特异性的诊断方法，并且在GSCC cN0 患者是否同期行选择性颈淋巴清扫（elective neck dissection，END）问题上，众多临床医师观点不一仍存在争议[4]。因此充分了解GSCC 颈部OLM 转移特征，有助于选择合理治疗方案，提高诊疗效果。本研究对178 例行Ⅰ~Ⅳ区END 的GSCC cN0 患者的颈部OLM 情况与临床病理资料的关系和预后进行回顾性分析，以明确影响颈部OLM 及预后的相关因素，为之后GSCC cN0 患者临床治疗方案的选择提供参考依据。

资料和方法

1.研究对象：选取 2010 年 1 月~2014 年 12 月间住院治疗的GSCC cN0 患者178 例。入组标准：原发灶位于牙龈黏膜；术前均未接受化疗、放疗、免疫治疗等肿瘤相关治疗；由3 位主治医师临床查体，均未触及肿大淋巴结且超声、CT 或MRI 等影像学检查结果均提示淋巴结长径≤1.0cm，形态规则，未见明显异常，即为cN0 患者；所有病例均按照肿瘤外科原则行根治性切除，并同期行Ⅰ~Ⅳ区END，术后病理明确诊断为GSCC，如术后病理淋巴结为阳性者，则为发生颈部OLM；术后随访5 年，获得完整临床病理资料。

2.临床病理资料：整理178 例患者的临床病理资料，包括年龄、性别、原发灶部位、病变持续时间、癌前病变、T 分期和，肿瘤分化程度。其中根据WHO对人群年龄划分标准，以≤45 岁（青年人）、45~60岁（中年人）和＞60 岁（老年人），分为 3 组；病变持续时间指肿瘤原发部位首次出现症状到手术治疗的时间，以≤3 个月、3~6 个月、6~12 个月和＞12 个月，分为4 组；癌前病变包括口腔白斑、红斑、扁平苔癣等癌前病损和癌前状态；T 分期按照2010 年国际抗癌协会（UICC）口腔癌 TNM 分期标准划分为 T1、T2、T3 和T4；肿瘤分化程度根据术后病理结果划分为高、中和低分化。

3.统计学分析：应用SPSS 21.0 软件对数据进行统计学处理，颈部OLM 与临床病理参数的关系采用卡方检验或Fisher检验，应用Kaplan-Meier 法行生存分析，利用Cox 回归模型对颈部OLM 相关的临床病理资料进行单因素和多因素分析。均以P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1.GSCC cN0 患者颈部OLM 转移率及转移区域（表 1）：178 例 GSCC cN0 患者颈部 OLM 转移率为24.16%（43/178）。其中 I 区 15.17%（27/178），II 区6.18%（11/178），Ⅲ区 1.12%（2/178），Ⅳ区 1.69%（3/178）。

表1 178 例GSCC cN0 患者颈部OLM 与转移区域

2.GSCC cN0 患者颈部OLM 与临床病理参数之）间的关系（表 2）：178 例 GSCC cN0 患者中，年轻的GSCC cN0患者（≤45 岁）颈部OLM 转移率显著高于年长者（P＝0.015＜0.05），且肿瘤分化程度越低其颈部 OLM 转移率越高（P＝0.026＜0.05）；但颈部OLM 转移率与性别、原发灶部位、病变持续时间、癌前病变以及T 分期无关（P＞0.05）。

表2 178 例GSCC cN0 患者颈部OLM 转移率与临床病理参数之间的关系

3.GSCC cN0 患者颈部OLM 和相关临床病理参数与患者生存的关系（图1）：对178 例GSCC cN0患者颈部OLM 情况和相关临床病理参数分别进行Log-Rank 检验。结果显示，发生颈部OLM 患者的5年生存率（39.89%）显著低于未发生颈淋巴结转移的患者（65.98%）（P＜0.001）；T1~T4 期患者的 5 年生存率分别为87.50%、76.00%、27.03%和19.23%，T1/T2 期患者的5 年生存率显著高于T3/T4 期（P＜0.001）；高、中、低分化患者的5 年生存率分别为69.77%、72.45%和16.22%，高分化患者的5 年生存率显著高于中、低分化的GSCC 患者（P＜0.001）；肿瘤位于上牙龈或下牙龈与患者的5 年生存率无关（P＞0.05）。

图1 应用Kaplan-Meier 对GSCC cN0 患者进行生存分析

4. 颈部OLM 是GSCC 患者5 年生存的独立危险因素之一（表3）：根据单因素分析结果提示，将颈部OLM、T 分期和肿瘤分化程度行Cox 回归模型分析。多因素分析结果显示，三者均可作为影响GSCC患者5 年生存的独立危险因素（P＜0.05）。

表3 影响GSCC cN0 患者5 年生存率预后因素的单因素及多因素分析

讨 论

颈部淋巴结转移是口腔鳞癌发生转移的主要方式，也是影响预后的重要因素[5]。有研究表明，口腔鳞癌患者颈部OLM 转移率约为20%～30%[6]，这与本研究中178 例GSCC cN0 患者颈部OLM 转移率24.16%（43/178）基本相符。早期口腔鳞癌颈部淋巴结转移多局限在颈Ⅰ~Ⅲ区，较少出现Ⅳ、Ⅴ区远端淋巴结转移[7]，本研究中Ⅰ区和Ⅱ区转移率较高，提示对GSCC cN0 患者如同期行END，应当以Ⅰ、Ⅱ区为首要清扫区域。

GSCC 患者颈部淋巴结转移与临床、病理中多种因素相关，但在不同研究中相同因素对颈部OLM及预后却可表现出不同的影响。因此，研究有必要进一步阐明GSCC cN0 患者颈部OLM 的影响因素。胡馨元等[8]通过回顾性分析168 例口腔鳞癌cN0 患者，发现年龄是GSCC 患者发生颈淋巴结转移的危险因素。本研究选取的178 例GSCC cN0 患者中，三组不同年龄段颈部OLM 转移率同样存在差异，GSCC 青年患者颈部OLM 转移率显著高于年长者。Jerjes 等[9]研究表明，低分化的鳞状细胞癌更容易发生淋巴结转移，本研究也得到相似的结果，发现低分化的GSCC cN0 患者颈部OLM 转移率显著高于中、高分化的患者，并且肿瘤的分化程度还可作为影响GSCC 患者预后的独立危险因素。以上结果提示，临床中对于青年或肿瘤分化程度低的GSCC cN0 患者颈部淋巴结的处理可采取相对积极的治疗方案。

本研究在GSCC cN0 患者中男性占比较高，考虑为吸烟、饮酒等不良生活习惯在男性中较为常见，可致GSCC 男性患者较多，但结果显示颈部OLM 转移率在不同性别中差异无统计学意义。Lee 等[10]研究表明，不同发病部位的GSCC cN0 患者颈部OLM 转移率存在差异，本研究中上牙龈组的OLM 转移率为19.35%，虽低于下牙龈组的29.41%，但无统计学意义，这与Saggi 等[11]的研究结果类似。对于病变持续时间因素的影响，本研究尚未发现其与颈部OLM 存在相关性，考虑可能是由于患者的个体差异或者口述病史时间存在不准确性所致。此外，本研究发现T3/T4 患者颈部OLM 转移率则明显高于T1/T2 的患者，并且T 分期还可作为影响GSCC cN0 患者预后的独立危险因素。因此对T 分期较高的GSCC cN0患者术前设计手术方案时，除关注原发灶的彻底根除外，不应忽视其对颈部OLM 的影响。

目前较为普遍的观点认为淋巴结转移可作为判断头颈部肿瘤预后的独立负面因素[2]。本研究中178例GSCC cN0 患者中发生颈部OLM 患者的5 年生存率显著低于未发生者，同样证明颈部OLM 对GSCC 患者的预后具有明显影响。临床上对cN0 口腔鳞癌患者颈部淋巴结的处理多为以下两种不同的主张：①可同期行选择性颈淋巴清扫术，减少或避免出现由OLM 而引起颈部复发的可能性，但部分学者认为此主张无指征的扩大了手术范围，对患者造成不必要的功能障碍或外形影响，降低了术后生活质量[13，14]；②不同期行颈淋巴结清扫术，密切随访观察颈部淋巴结的变化，如出现转移再行手术清扫。但韩尚志等[15]的研究表明，此种主张可使颈部OLM 的患者失去了早期治疗时机，5 年生存率较低于同期行 END 的患者。David 等[16]推荐在颈部 OLM 转移率超过15~20%时需要行END，而Okura 等[17]却认为如颈部OLM 的转移率不超过44%，可密切随访观察，不同期行END。并且Yuen 等[18]的研究表明，尽管OLM 的出现使颈部复发几率增高，但在其研究中不同期行END 组的患者的5 年肿瘤特异性生存率为87%，同期行END 组则为89%，差异并不显着，表明如果严格遵守癌症监测方案，则密切随访观察可能是替代END 的选择。因此，在临床对GSCC cN0 患者颈部治疗方案的选择中，要仔细评估发生OLM 的相关风险因素，对有随访意愿的患者也应遵循指南意见做好定期复查的安排。