关于《中国药典》2020版一部儿科用中成药用药合理性的探讨

周泽琴，蔡延渠，梁素娌

（1.深圳市中西医结合医院，广东 深圳 518000；2.广东药科大学中药开发研究所，广东 广州 510006）

随着科技的发展、制剂工艺的提高，中成药品种日益丰富，为临床用药提供了更多的选择。但近年来，中成药的不良反应报道也日渐增多[1-4]，疗效不如汤剂，除制剂工艺等原因外，用量偏小也是一个重要因素[5-8]。儿童正处在生长发育阶段，肝脏解毒功能不足，肾脏排泄功能不足，药物在组织内的分布及小儿对药物的反应与成人不同[9]，儿童用药剂量尤为关键，是决定其有效和安全的重要因素。《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）不仅是药品质量控制和保障公众健康的有效工具，同时对规范行业秩序、引导产业发展等方面都具有重要作用[10-11]。《中国药典》是药品研制、生产、使用和监督管理等相关单位均应遵循的法定技术标准。2020年版《中国药典》无论是在品种收载、标准增修、限度标准设定，还是在药品及辅料标准体系的完善、质控水平方面都得到了整体提升，以其收载的儿科中成药为研究对象进行统计分析，具有一定参考价值，可较好地反映现阶段儿科中成药的基本情况。

本文以《中国药典》2020年版一部收载的儿科用成方制剂和单味制剂为研究对象，探讨目前儿科用中成药在用量方面存在的问题，以期为《中国药典》的修订及儿科用中成药的研发设计提供参考。

1 资料与方法

《中国药典》2020年版一部共收载成方制剂和单味制剂1 607个，将制剂名包含“儿童、小儿”；“功能与主治”项涉及“儿童、小儿”的表述；“用法与用量”项涉及儿童用量的制剂作为此次研究内容，合计223个，对其“用法与用量”的表述进行归纳与统计。

根据制剂项下“处方”“制法”“用法与用量”“规格”提供数据进行单味药的日服用量计算。具体计算方法如下：

制剂中单味药日服用量=（该单味药处方用量/制剂总量）×制剂日服用量。

《中国药典》2020年版一部药材与饮片“性味与归经”项下标注含“大毒”、“有毒”、“小毒”的中药共84种，对于处方中含有毒性中药的制剂，计算其制剂中单味药日服用量，与对应中药“用法与用量”项下规定用量进行对比分析；对于处方的君药，计算其制剂中单味药日服用量，与对应制剂中单味药日服用量进行对比分析。

2 结果与分析

2.1 儿童用药无确切用药剂量

对筛选出的223个儿科用方剂的用法用量表述进行归纳整理，结果发现：对儿童的用法与用量以“酌减”“酌增”“酌量”等表述的共有136个，占比61.00%。而这136个没有确切用药剂量的方剂中，含有毒性药材的方剂有安脑丸、小儿至宝丸、小金丸等合计33个，占24.26%。例如，安脑丸具有清热解毒、镇惊熄风等功效，用于高热神昏、抽搐惊厥等。处方含有“朱砂、雄黄”毒性药材，但在《中国药典》用法与用量项下，对儿童的用量并无明确表述，仅有“小儿酌减或遵医嘱”。另外，小儿至宝丸，方中含全蝎、雄黄、朱砂等药材，具有疏风镇惊、化痰导滞的功效，常用于小儿风寒感冒、发热鼻塞、咳嗽痰多、呕吐泄泻等。按药典规定用法用量：口服。1次1丸，1日2～3次，即所有儿童不分年龄、体重均按照此法服用即可，如此对于用药剂量的设置显然不够严谨与合理。

2.2 君药按标示用法剂量不足

中药用量是中医临床实践经验积累的结晶，在中医临床辨证准确、治则治法正确的前提下，恰当的用药剂量是取得预期疗效的关键。药典未对儿童用量进行具体规定，本研究数据以药典成人日用量作辅佐参考。在223个儿科用中成药方剂中，按上述“制剂中单味药日服用量”公式计算，君药最大日用量仍未达到药材标示最小日用量的方剂有87个，占39.01%。太子参具有益气健脾、生津润肺的功效，作为儿宝颗粒、健胃消食片、肾衰宁胶囊的君药，药典标示用法与用量为9～30 g。儿宝颗粒标示用法为：1~3岁1次5 g或4.5 g(低蔗糖型），4~6岁1次7.5 g或6.8 g(低蔗糖型），6岁以上1次10 g或9 g(低蔗糖型），1日2~3次。按最大服用量计算：1次10 g，1日3次，君药太子参日服用量为3.6 g。而最小服用量为：1次5 g，1日2次，君药太子参日服用量为1.2 g。同理计算可知，健胃消食片中君药太子参的日服用量为0.86~2.57 g，肾衰宁胶囊则为3~6 g，均小于药典标示的9~30 g。再如，葛根具有生津止渴、升阳止泻的作用，是小儿泻痢片的君药，用法用量：口服。1岁以下1次1片，2~3岁1次2~3片，4岁以上1日4~6片，1日4次。可知，按最大服用量计算，葛根日服用量为0.9 g，而按最小服用量计算，仅0.15 g，与葛根标示用量10~15 g相比，相差近百倍。君药日剂量小于药材标示最小用量的方剂例举于表1。

表1 《中国药典》君药日剂量小于药材标示最小用量的方剂例举Table 1 Prescriptions about maximum daily dosage less than minimum effective dose of gentleman medicine in Chinese Pharmacopoeia

2.3 含毒性药材按标示用法剂量超量

223个儿科方剂处方组成按其含有的毒性药材进行分类，结果见表2。含毒性药材的儿科用方剂共有67个，占30.04%。方剂含有的毒性药材主要集中在雄黄、朱砂、全蝎及有小毒的苦杏仁。以雄黄为例，雄黄主含二硫化二砷,辛温,有毒。本次统计，小儿化毒散、小儿惊风散、安宫牛黄丸等19个儿科用方剂中含有雄黄。按上述“制剂中单味药的日服用量”公式计算雄黄的日服用量范围，雄黄日服用量超过规定用量上限的方剂共有8个，具体如下，小儿惊风散：0.233 5 g；小儿清热片：0.094 0~0.282 0 g；安脑丸：0.093 4~0.373 8 g；牛黄净脑片：0.336 0~0.672 0 g；局方至宝散：0.069 4~0.277 8 g；安宫牛黄散：0.040 0～0.160 0 g；安宫牛黄丸：0.042 0~0.167 0 g；医痫丸：0.075 0~0.112 5 g，而《中国药典》规定雄黄用法用量为0.05~0.1 g，其中，牛黄净脑片按药典标示用量服用，最小日服用量超过单味药材最大日限量的3倍，最大日服用量超过日限量6倍。早在《神农本草经》中就有雄黄入药的记载，将含毒性药材的中成药用于儿童在临床也十分常见，但仍存在较大的安全隐患。近年来关于毒性中药的不良反应报道愈见频繁[12-15],根据大量研究证实，大剂量或长期应用雄黄，可引起机体多脏器的毒性[16-19]，如肝脏、肾脏、神经系统、皮肤、胎儿发育等损害。

表2 《中国药典》儿科用中成药含毒性药材的方剂统计Table 2 Prescription statistics of pediatric Chinese traditional medicine containing toxic ingredients in Chinese Pharma‐copoeia

2.4 使用疗程表述不完善

服药疗程是合理用药的重要环节之一，服药时间过短可能导致病情反复，服药时间过长则可能发生不良反应。《中国药典》儿科用中成药的用药疗程统计见表3。在223个儿科用中成药方剂中，对用药疗程未作规定的方剂就有212个，占95.07%，其中，含毒性药材的方剂有66个，占31.13%，对于此类方剂，若长时间的服用更易造成有毒重金属的蓄积，用药疗程的指导及限制则十分必要。

表3 《中国药典》儿科用中成药对用药疗程无表述的方剂统计Table 3 Prescription statistics of pediatric Chinese tradi‐tional medicine with no indication of medication course in Chinese Pharmacopoeia

3 结论与讨论

3.1 完善处方用量标示十分必要

药物剂量是取得临床良好疗效的关键。医者遣方配药能否获得良效，除切中病机、配伍精当外，关键在于用量的选择。如日人渡边熙氏所说：“汉药之秘不告人者，即在药量。”纵观经方，不仅选药精确，结构严谨，方中每味药的用量都是经过无数次临床实践的总结。现今，临床方剂成药化研究过程中多偏重新剂型的研发及工艺的优化，而往往忽视了最核心的剂量设计，服用剂量恰是中药复方制剂安全、有效的核心。中药制剂成药化发展中，在保障临床安全有效的前提下，适应工业化大生产的需求，仍需要政府、企业及科研人员在应用研究上更好地配合，在产品化、标准化及现代应用等环节展开更为具体的研究与探讨，将我国中医药传承与发展落到实处。

3.2 儿科用含毒性药材中成药用药剂量需更严谨

医学界以0～14岁的儿童为儿科的研究对象。高等医药院校教材《儿科学》里把儿童按年龄分为7个时期，用药剂量的计算则包括按体表面积计算、按年龄计算、根据成人体重折算等，根据患者病情和用药目的调整。患儿的年龄、体重关乎用药剂量，这是在儿科疾病治疗的临床实践中需要明确的信息。但《中国药典》2020年版一部中儿科用中成药基本都是依照传统的年龄方法计算患儿的用药量。人体的基础代谢、肾小球滤过率等与体表面积的关系更为密切，对于安全范围窄、毒性较大的药物，按体表面积计算剂量更为合理。含有毒性成分的中成药在中医以及中西医结合临床治疗中发挥着重要作用，应用有毒中药治疗急重症更是中医药的一大特色。在223个儿科用中成药方剂中，有67个含有毒性的药材的中成药，占30.04%，并且都是按照传统的年龄方法计算患儿的用药量。儿童作为一个具有特殊生理特点的群体，由于其正处生长发育期，机体各系统、各器官的功能尚未完善，对药物的耐受性较差，敏感性较强，极易发生药源性危害[20-22]。因此，儿科用药的安全性要求远远高于成年人群用药。但是，目前缺乏含有毒性成分的中成药对患儿产生影响的再评价研究。成人体内获得药物的资料情况不能简单地应用在儿童人群，尤其应重视儿科用药物的使用范围和剂量，使其用药的安全性和有效性均得到有效的保障。

3.3 中成药处方剂量仍需加强佐证

最早于《素问》中就有描述“主病之谓君，佐君之谓臣，应臣之谓使”，《方剂学》教材将君药定义为：“针对主病或主证起主要治疗作用的药物”。君药无疑是一个方剂中的主角或核心，作用举足轻重，无可替代。例如，少阳感冒颗粒由小柴胡汤加青蒿而成，主治外感病邪犯少阳证，仲景原方：柴胡半斤，黄芩三两，人参三两，半夏半升（洗），甘草（炙），生姜各三两（切），大枣十二枚（擘）。上七味，以水一斗二升，煮取六升，去滓，再煎取三升。温服一升，日三服。可知，方中君药柴胡日服用量为24 g，而按《中国药典》少阳感冒颗粒项下日服用量计算，则为2.2 g，君药用量与原方相差10倍有余。医生运用经方治病，往往未能取得治疗效果，究其原因，并非选错经方，而是忽视方中用量，用量主导经方效用，只有合理的选定剂量，才能切中病变证机。

3.4 中成药用药疗程缺失严重

疗程是儿童应用中成药所需要关注的重要因素之一。在223个儿科用中成药方剂中，仅11个方剂对用药疗程作出描述，约占5%。而目前大多数医疗机构将中成药纳入西药的管理范畴，大多数中成药也由西医生开具[23-25]，对其用药疗程基本按照《处方管理办法》执行，门诊处方不超过7 d用量，对于慢病患者处方用量适当延长至30 d。实际上，中成药是指根据疗效确切、应用广泛的处方、验方或秘方，以中药材为原料配制加工而成的药品，属中药范畴。其用药疗程应该由患者疾病情况和药物治疗特点决定[26]。早在《伤寒论》中桂枝汤“汗出病差，停后服，不必尽剂。若不汗，更服依前法”、栀子豉汤“得吐者，止后服”等就有对服药疗程作出描述。传统中医治则的用药疗程不同于西医相对固定的天数，小儿稚体娇嫩，病情变化快，更需要随证权变，若能对停药时机及用药疗程进行详细表述，既为医生处方用提供参考，也方便患儿家长选用非处方中成药。对于含制川乌、雄黄、朱砂等毒性药材的中成药，尽管这些成分在制剂中占比含量很小，若长期服用，也同样存在中毒的风险，如相关部门能组织基础研究，总结临床经验，提供最长用药时间限制作为医生临床用药参考，可有效减少此类药物蓄积中毒风险。