单孔胸腔镜治疗281例老年肺磨玻璃结节患者分析

苏 雷 张 毅 高 艳 魏 兵 李元博 钱 坤 王雷明 王腾腾 魏秀芹

老年肺癌的外科治疗是临床工作的研究热点[1～4]。随着胸部CT的推广应用，对老年肺磨玻璃结节(ground-glass opacity，GGO)的定性诊断和外科治疗策略已越来越受到关注[1,3～9]。单孔胸腔镜入路的肺癌根治术进一步降低了手术创伤对老年肺癌患者的风险。回顾国家老年疾病临床医学研究中心-国家老年肺结节多学科诊疗联盟、首都医科大学宣武医院胸外科在2017年1月～2019年12月收治的575例肺部GGO患者中，有281例年龄>60岁的老年患者。现对这组病例的临床资料、手术方式和术后病理结果进行分析。

资料与方法

1.临床资料:(1)一般资料：包括患者性别、年龄、合并症等,详见表1。(2)影像学资料：术前患者胸部影像学数据均来自笔者医院影像科CT扫描数据。收集在肺窗(设定条件120kV，110mAs)表现为GGO的病例。GGO的影像学特征包括GGO形态、边缘征象、内部征象等。Kakinuma等[10]曾在2016年提出了GGO“三分类法”，即纯GGO(p-GGO)、异质性GGO(h-GGO)和部分实性GGO(part-solid GGO)。笔者依照p-GGO在CT薄层扫描所表现的内部征象存在的差异，又分为均匀型p-GGO(Ⅰ型)和非均匀型p-GGO(Ⅱ型)，而把其中的h-GGO和part-solid GGO分别归类为Ⅲ型和Ⅳ型。

2.手术方法:根据术前定位标志或术前规划确定病变部位，选定术侧腋前线经第四肋间的手术切口，放置切口保护套，在术中获得病变组织。对于周围型GGO，用内镜切割缝合器(Endo-GIA)楔形切除病变所在部位肺组织；对于肺实质内深在的GGO病变，通过解剖肺段切除的方法获取病变组织[2～5,7]。根据术中冷冻病理结果及患者耐受情况确定肺叶或亚肺叶术式。记录手术用时和术中出血量。

3.术中及术后病理由首都医科大学宣武医院病理科胸部肿瘤专业组医师做常规病理诊断和分子病理分析。着重描述病理性质、病理亚型、是否发生肺泡内浸润(spread through air spaces,STAS)、脉管浸润、脏层胸膜受累或淋巴结转移等。

4.术后并发症记录:包括心律失常在内的心脑血管并发症、肺部感染、肝肾功能损害、血胸、乳糜胸、肺创面漏气、皮下气肿等。

结 果

1.患者构成：281例患者的平均年龄为67.00±5.30(60～83)岁，其中男性平均年龄为68.20±6.10岁，共83例(29.5%)，女性平均年龄为66.50±4.90岁，共198例(70.5%)。190例(67.6%)患者患有高血压、糖尿病、冠心病、COPD等基础疾病或吸烟史，其中有111例(39.5%)患者有两种以上的合并症。其中男性吸烟患者34例(87.2%)和COPD患者17例(58.6%)明显多于女性的5例(12.8%)和12例(41.4%)。女性合并高血压有79例(64.8%)，明显多于男性[43(35.29%)]。患者中合并脑梗死14例(5.0%)、高血脂27例(9.6%)、肿瘤史21例(7.5%)、恶性肿瘤家族史33例(11.7%)、服用免疫抑制剂6例(2.1%)、抑郁症3例(1.1%)。

2.患者影像学特征：(1)病变部位：病变位于右肺上叶107例(38.1%)，右肺中叶107例(38.1%)，右肺下叶45例(16.0%)，左肺上叶67例(23.8%)，左肺下叶32例(11.4%)。(2)病变直径：GGO的最大径均值为13.31±7.50mm，其中包括亚厘米GGO 96例(34.2%)，≥10mm且<20mm 138例(49.1%)，≥20mm且<30mm 34例(12.1%)，≥30mm 13例(4.6%)。(3)GGO影像学特征：214例(76.2%)表现为形态规则的GGO。边缘特征表现为光滑的97例(34.5%)，表现为分叶征、毛刺征和分叶+毛刺征的病例数分别为58例(20.6%)、51例(18.1%)和175例(26.7%)，且这一特征在老年男女性患者间比较差异有统计学意义(P=0.037)。203例(72.2%)GGO呈现血管征，105例(37.4%)空泡征。(4)观察时间：平均观察时间为13.48±23.30(0.1～120.0)个月。其中205例(73.0%)GGO病变的影像学特征无明显变化，63例(22.4%)表现为病变径度增大，6例(2.1%)表现为密度增高，径度增大同时伴密度增高的有7例(2.5%)。

3.手术情况：全组术式中肺叶切除术88例(31.3%)，亚肺叶切除193例，包括楔形切除术151例(53.7%)，肺段切除术42例(14.9%)。平均手术用时为162.61±64.50min，平均术中出血量为53.68±29.60ml，其中男性患者手术用时(180.30±76.10min vs 155.20±55.90min，P=0.010)和术中出血量(80.76±64.00ml vs 42.33±73.90ml，P=0.000)明显多于女性患者。

4.术后病理：(1)病变性质：30例(10.7%)患者的术后病理为良性病变，包括11例肺部淋巴结，5例细支气管腺瘤，5例肉芽肿性炎，3例肺脑膜上皮瘤样增生，3例血管扩张，2例硬化性肺泡细胞瘤和1例肺泡上皮增生。75例(26.7%)为非小细胞肺癌的浸润前期病变，包括22例AAH和53例AIS，病灶最大径分别为4.86±3.70mm和7.57±2.70mm(P=0.000)。65例(23.1%)微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)和111例(39.5%)浸润期腺癌(invasive adenocarcinoma, IA)的病灶最大径分别为8.31±3.10mm和15.17±8.00mm(P=0.000)。在19例MIA和107例IA观察到明确的病理亚型分型，包括2例(1.6%)微乳头为主型(micropapillary predominant pattern，MPP)，7例(5.6%)乳头为主型(papillary predominant pattern，PPP)，67例(53.2%)贴壁为主型(lepidic predominant pattern, LPP)，49例(38.9%)腺泡为主型(acinar predominant pattern, APP)。(2)局部浸润及转移：在111例IA病灶中可以观察到6例(5.4%)发生局部肺泡内浸润(STAS)，2例(1.8%)发生脉管浸润，且男性患者明显多于女性患者(P值分别为0.044、0.028)；25例(22.5%)累及脏层胸膜，1例(0.9%)发现纵隔淋巴结转移(N2)，没有发现N1病例。(3)细胞核增殖指数ki-67：通过对术后病变组织的特殊免疫组织化学染色，可以观察到浸润期病变的ki-67指数明显高于浸润前期的微浸润期病变，P值分别为0.020和0.003,男性患者的ki-67指数也明显高于女性患者(10.12±11.10 vs 5.58±4.20，P=0.000)。

5.术后并发症及住院天数：51例(18.1%)术后出现心脑血管、肺部感染、乳糜胸等术后并发症，其中男性患者并发症发生率为33.7%(28例)明显高于女性患者的11.6%(23例)，差异有统计学意义(P=0.000)。全组无围术期死亡病例。平均住院日为10.93±3.60天，且存在明显的性别差异(男性11.70±4.30天 vs 女性10.61±3.30天，P=0.021)。术后常规随访至2020年6月，未发现复发病例。

讨 论

随着生活水平的提高，我国人均寿命不断延长，而胸部CT扫描的广泛应用，有越来越多的以肺部磨玻璃病变(GGO)为影像学表现的老年患者受到临床医生的关注[2,5～9,11]。由于老年群体的个体差异和合并基础疾病，对其影像学特征的分析和手术方案的选择是制定老年GGO患者诊疗策略的关键因素。

在本组平均年龄为67.00±5.30岁(60～83岁)的病例中，女性患者(198例,70.5%)明显多于男性患者(83例,29.5%)。与笔者之前报道和同期文献中老年肺癌患者性别构成的数据明显不同[2,6,8,9,11～13]。该组患者中有高血压、糖尿病、冠心病、高血脂、COPD等基础疾病或吸烟史的190例(67.6%)，其111例(39.5%)患者有两种以上的合并症，这与文献报道中的57.6%的合并症数据近似[2,6,8,9,11～13]。在本组病例中，男性吸烟者34例(87.2%)和COPD患者17例(58.6%)，明显多于女性的5例(12.8%)和12例(41.4%)，而这一因素在归因分析中成为影响术后并发症发生率(54.9% vs 45.1%，P=0.000)和平均住院日(11.70±4.30天 vs 10.61±3.30天，P=0.021)的主要因素之一。

笔者之前报道的老年肺癌患者术后并发症发生率为56.45%, 病死率为0.16%[13]。即往文献报道发生率为41.6%～59.1%，病死率为1.2%～3.4%[2,6,8,9,11，12]。肺部感染等是该组病例术后发生率最高的并发症(7.1%)，其次为心律失常(4.6%)、脑血管意外(2.8%)。对老年肺癌患者术后并发症的归因分析，有更多的数据分析表明肺叶切除是术后并发症的独立影响因素[4～6,8,9,11,12,14]。在笔者之前的报道中，全肺切除术式所占比例为9.7%，肺叶切除为79.0%, 亚肺叶切除为11.3%[13]。该组病例术式肺叶切除术比例为31.3%，亚肺叶切除为68.7%。虽然在笔者的数据分析结果中未能显示出术后并发症与术式的相关性(P=0.324)，但手术用时是除合并症以外的重要因素(P=0.031，RR=2.365,95% CI：1.084～5.160)。

另外，从术后病理的分期看，该组有90.7%的病例为ⅠA期，ⅠB(T2aN0M0)和ⅢA期(T1bN2M0)患者，只占该组病例数的9.3%。而笔者之前报道中则全部为ⅠB～ⅢB的病例[13]。单孔胸腔镜技术的应用的确明显减低了老年患者的围术期风险，而对老年肺部影像学病变的准确预判应该是治疗老年早期肺癌患者的关键所在。

GGO是胸部CT扫描常见的影像学表现。文献资料中曾有针对GGO为影像学特征病变属于“惰性”肿瘤或“癌前期病变”的讨论[1～4,7,10,14～18]。笔者曾报道了最大径在20～30mm的20例p-GGO和9例CTR(consolidation/tumor ratio)≤0.3的h-GGO的术后病理结果，只有1例为硬化性肺泡细胞瘤的良性病变，其余28例恶性病变中包括了7例MIA和21例IA[2]。从该组对影像学最大径均值为13.31±7.50mm(3～50mm)GGO病变的回顾分析看，30例(10.7%)患者良性GGO病变最大径均值(9.23±5.50mm)明显小于111例IA的最大径均值(18.38±8.10mm)，差异有统计学意义(P=0.045)，却明显大于75例浸润前期病变的影像学最大径均值(8.87±3.5mm，P=0.036)。在111例IA病例中，发现有25例累及脏层胸膜弹力层(T2)，6例发生局部肺泡内浸润(STAS)，2例发生脉管浸润，1例发现纵隔淋巴结转移(N2)。其中，STAS被认为是影响T1预后的重要因素[4,10,16～19]。值得注意的是，在96例亚厘米GGO的病变中，良性病变只有19例(19.8%)，更多的病例为浸润前期病变(45例，46.9%)、微浸润期病变(25例，26.0%)和浸润期病变(7例，7.3%)。从观察时间看，术后病理为良性或恶性病变的GGO在术前的平均观察时间没有明显差别(12.44±20.80个月 vs 13.60±23.60个月，P=0.322)。由此看出，除了GGO病变的大小和观察时间，GGO自身的影像学特征似乎更为重要。

通过对患者肿瘤病史在内的一般临床资料和GGO的影像学特征的相关性分析，可以看到在高血脂病史(P=0.027)、肿瘤史(P=0.023)、GGO最大径(P=0.000)、GGO分型(P=0.000)、GGO形态特征(P=0.001)、边缘特征(P=0.000)、胸膜征(P=0.000)、支气管征(P=0.000)、空泡征(P=0.004)与术后病理的良性病变、浸润前期病变、微浸润病变和浸润病变呈相关性。Logistic回归分析结果显示，上述因素在良性病变和浸润前期病变间的差异并不明显，高血脂病史成为唯一接近显著性差异的因素(P=0.072，OR=0.298)；但在浸润前期病变和微浸润期病变间，除了高血脂病史(P=0.017，OR=0.115)，Ⅱ型GGO(P=0.000，OR=7.394)、Ⅲ型GGO(P=0.000，OR=8.675)、GGO边缘特征中的分叶+毛刺征(P=0.024，OR=0.135)显示出明显差异。在微浸润期和浸润期病变的对比因素中，只显示出GGO的最大径的差异(P=0.000，OR=1.315)，主要反映在影像学表现病变最大径在10mm以上的GGO被预判为浸润期腺癌的风险是亚厘米GGO的1.97倍(P=0.000，OR=1.973)。根据2011年国际肺癌研究协会(IASLC)发布的肺腺癌分类，笔者观察到，与Ⅰ型GGO比较，具备Ⅱ型GGO特征以上影像学病变的术后病理亚型包括了本组所有的2例MPP和7例PPP病例，67.2%(45例)的LPP病例和84.0%(42例)的APP[4,20]。由此笔者推测，在不同GGO分型和术后病理亚型间或许呈相关性。笔者通过SPSS优势尺度回归分析，可以看到GGO的分型(F=11.408，P=0.000)和GGO的边缘特征(F=2.705，P=0.049)与病理亚型间存在的相关性似乎比GGO的单一影像学表现如：病变最大径(F=0.981，P=0.324)、形态是否规则(F=1.502，P=0.223)、血管征(F=3.566，P=0.062)、支气管征(F=2.866，P=0.093)和空泡征(F=1.158，P=0.284)等更为明显，但这还需要更多的临床资料进行分析和验证。但至少可以看出，具备Ⅱ型GGO以上特征或最大径在10mm以上的GGO是预判老年早期肺癌重要的影像学特征。

对GGO影像学特征与病理类型及亚型的预判是制定针对老年患者术式的重要依据。胸腔镜技术的应用的确降低了老年肺癌患者的手术风险和围术期并发症，但肺癌外科治疗的原则即最大限度切除病变组织、最大限度保护肺功能依然应该遵循。目前开展的单孔胸腔镜入路的亚肺叶切除，包括楔形切除、肺段切除、亚肺段或联合亚肺段切除是老年早期肺癌患者外科治疗的主要术式，并根据术中冰冻病理结果附加区域或系统淋巴结切除[2,5,6,9～14,16,19]。在该组病例的平均住院日来看，在超过平均住院天数(10.93±3.60天)的病例中，男性患者(P=0.024)、影像学表现为Ⅲ～Ⅳ型GGO的患者(P=0.036)、术式为肺叶切除的患者(P=0.000)和术后病理为浸润期腺癌患者(P=0.009)占有较高比例。相关危险因素有待于进一步分析。

通过该组病例临床资料的回顾分析显示，单孔胸腔镜是治疗老年早期肺癌患者安全的外科治疗手段。具体术式应以关注老年生理特点的前提下，重视对老年GGO患者影像学特征的分析和预判。对老年GGO患者影像学特征及病理类型相关性的深入研究和正确预判是实践肺癌外科微创治疗“两个最大限度原则”、提高老年肺癌患者生存率和生存质量的前提和保障。