混合方法研究制定中医药临床实践指南及实例解读

赵国桢 ，陈腾飞 ，郭玉红 ，冯雪 ，苏祥飞 ，胡晶 ，冯硕 ，张会娜 ，杜元 ，4，闫雨蒙 ，王雅凡 ，李博 ，*，刘清泉 ，*

2016年，国务院发布《中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）》［1］，明确指明完善中医药标准体系是中医药发展的保障措施。中医药标准化是继承创新中医药的重要载体，而临床实践指南的制定是实现中医药标准化的重要工作内容［2］。目前中医药指南约占中国发表的所有指南数量的1/3［3］，对我国中医药标准化工作有极大的推动作用。但从实际临床应用情况看，中医药指南的实际使用情况不佳，指南对临床的实际指导效果有待提高［4］。这是由多方面因素共同造成的，如推广与宣贯力度不足［4］。根据陈耀龙教授基于AGREE Ⅱ工具的评价结果，中医药指南与西医指南在方法学质量上整体差距不大，甚至在部分领域评分略高于西医指南［5］。但方法学质量评价并不涉及指南内容的评价，说明指南内容质量仍需提高。但目前中医药经方的高质量证据仍然不足，单纯以循证医学证据为主体制定的指南存在内容不符合临床实际的问题。本文以《中医药治疗流感临床实践指南》的制定过程为例，探索混合方法研究在指南制定过程中的应用及思考。

1 以证据为主的中医药指南及其应用现状

由中华中医药学会标准化办公室立项发布的中医药指南，多在循证医学的指导下，按照严格的方法学技术要求［6］制定，在干预措施的选择上遵循“证据为主、经验为辅”，会优先采用有循证医学证据支持的干预措施作为指南的推荐意见。然而中医药的证据体系存在不完善的情况。大量临床常用的经方实方，由于缺少相应的证据支持，虽可以通过专家共识形成推荐意见，但仍难以进入指南。而以证据为主制定的中医药指南，存在中医思维体系不完整、无法涵盖临床常见情况的问题。例如在流感重症阶段，会出现肺热腹实证，而临床上对该证常用的宣白承气汤，由于没有对应治疗流感重症或流感的证据，在制定指南时常被遗漏。

在对中医一线临床医生的调研中，部分临床医生反应中医药指南不适用于临床，缺少中医辨证的整体思路，同时真实疗效不清，因而较少参考中医药指南。而对西医一线临床医生的调研中，临床医生仍然会关注推荐意见的证据情况，会选择高质量证据支持的、疗效及安全性明确的干预措施用于临床实践。而目前中医药指南对中医临床医生、西医临床医生，均难以满足其最主要诉求，造成中医药指南无人用的现状。

2 中西医临床医生对指南的诉求

2.1 中医临床医生关注的问题 古籍经典对中医临床医生诊疗指导的作用大于中医药指南的作用。中医临床医生解决临床实际问题、制定最佳治疗方案的能力，来源于其中医临床思维［8］。“四大经典”是奠定中医学理论体系的重要古典著作，对于培养中医理论基础和建立中医思维模式有不可替代的作用［9］。中医临床思维模式下，经方即为推荐意见。“经方虽验，但为数太少，又和足以应万变之病？诚然，病证多变，若为每证各设一方，即多至千万数，恐亦难足于用。须知，经方虽少，但类既全而法亦备，类者，即为证的类别；法者，即适证的治法，若医者于此心中有数，随证候之出入变化，或加减，或合方，自可取用不尽［10］”。

然而，古籍的临床应用存在一定的局限性。首先，不同医家对古籍的理解程度不同。例如柴胡桂枝干姜汤，仲景原方治疗“伤寒五六日，已发汗而复下之，胸胁满微结，小便不利，渴而不呕，但头汗出，往来寒热，心烦者”和“疟，寒多微有热，或但寒不热”；胡希恕先生认为此方治疗“低热，便结”；刘渡舟先生认为此方治疗“口干、便溏、肝气不舒”；而黄煌教授则认为此方为“柴胡类方中的安定剂和精神疲劳恢复剂”［11］。其次，古籍缺乏现代化诊疗标准。如条文中部分症状的描述难以界定；方药中的药物用量难以确定等。第三，经典流派众多，缺乏临床疗效评价。多数经验不足的医生中医治疗后难以评估预期疗效，降低医生治疗信心。

因此，虽然古籍医案是临床医生的重要指导，但临床实践指南的制定仍是必要的。第一，用现代语言明晰古籍，方便临床医生学习理解。第二，系统梳理西医疾病的中医诊疗思路，对疾病治疗的指导更有针对性。第三，形成中医药标准，为临床诊疗提供规范。第四，通过循证医学的方法，为遣方用药提供证据，增加临床医生信心。

2.2 西医临床医生关注的问题 由于中成药在临床被广泛使用，且品种数量较多，其对应的中医证候又不完全相同，西医临床医生对中医药指南仍有较大诉求。但临床实践中，西医临床医生对中医药指南的使用仍然较少。除宣传贯彻力度不足外［4］，仍有3个有关指南内容的原因。其一，中成药推荐意见常缺少高质量循证医学证据支持尤其是设计严谨的随机对照试验；其二，中医药指南中的部分中医术语，西医医生不易理解其具体含义，且缺少相应的判断标准，例如《伤寒论》小柴胡汤证中“往来寒热，胸胁苦满，默默不欲饮食”等；其三，中西医理论基础和文化背景不同，西医某一个病可以包括中医多个证，而西医多个病又可同时属于中医某一个证，中西医难以做到完全对应统一［12］。

为使中医药指南可以对西医临床提供参考，首先，应选择具有高质量循证医学证据的中成药作为干预措施形成推荐意见；其次，在指南内容的撰写上应采用临床医生易于理解的语言，如“发热持续72 h以上不退，且体温高于38 ℃”等。目前，中成药临床研究在方案设计上愈加完善，研究质量逐步提高，其证据等级也得到相应提升。部分由西医权威机构发布的临床实践指南已将中成药纳入，并有较高的证据等级［13］；在英文学术期刊中，也出现了专门针对中成药的临床实践指南［14］。

3 混合方法研究制定中医药临床实践指南

3.1 混合方法研究的提出 混合方法研究由CRESWELL等［15］发布的《健康科学中混合方法研究的最佳实践指南》中开始使用，其不同于以往医学研究，都遵循最严格的定量研究范式，而是将混合研究引入医学研究领域，并提供规范的指引［16］。混合方法研究，其核心在于将定性研究方法与定量研究方法结合，目前已出现在社会科学、行为科学、医学、心理学及教育学中有所运用。混合方法研究以实用主义为基础，常采用同步设计（或称为平行设计），即在研究中同时采用定性研究和定量研究，并同时采集两种研究方法的数据资料［15-16］；而两种研究方法的前后次序可以转变。定性研究和定量研究并不互相排斥，而是各有优劣，在以实用主义为基础的混合方法研究中两者可以互相补充、相互论证，为某一研究问题提供综合性的回答［17］。

3.2 以定性定量研究视角分析中西医临床思维 在中医临床思维模式下，由于不同的患者存在不同的个性特征，在临床治疗中需辨证论治，实施个体化诊疗［18］。中医药指南若直接使用循证医学方法，可能无法涵盖全部患者特征，难以进一步指导中医诊疗实践。而对临床医生有实际指导作用的，多为经典及医案的学习、师承及临床实践的经验积累，属于定性研究资料。因此在指南中针对中医临床医生的内容，可以以专家访谈、古籍经典等定性研究的成果为核心。

西医临床思维模式下，临床医生更加关注确切的诊断标准，以及合理选择疗效、安全性明确的治疗措施。因此，对西医临床医生来说，推荐的干预措施最好有高质量的证据作为支撑，属于定量研究资料。临床医生可以从中估计可能改善的症状指标以及可能存在的不良反应。

3.3 混合方法研究对中医药指南的作用 中医药临床实践指南的制定，其最核心的目的是给临床诊疗以指导、为临床医生所使用，是实用主义的一种具体表现。因此，指南的制定适合采用混合方法研究。

在现有的较为规范的指南制定技术方案中，已经存在部分以定性研究为主的步骤，如：专家访谈、临床调研等，但上述步骤的主要目的是确定临床问题，而对临床问题的回答仍高度依赖严格的定量研究结果（如高质量的系统评价、随机对照试验等）。这在高质量循证研究数量充足的前提下是合适的，但对于缺少高质量临床研究的临床问题会造成不利影响。例如 “发汗后，不可更行桂枝汤，汗出而喘，无大热者，可与麻黄杏仁甘草石膏汤”为《伤寒杂病论》记载，麻杏石甘汤在临床中常用于多种呼吸系统疾病出现“身热汗出而喘”的治疗，且疗效佳。若完全以证据为主制定《中医药治疗流感临床实践指南》［19］，由于无相关循证医学证据或证据质量不高，会使麻杏石甘汤难以形成指南的推荐意见或推荐强度不匹配。

因此在高质量循证医学证据普遍不足的情况下，对于指南的制定，尤其在拟纳入干预措施的确定及推荐意见的形成过程中，仍建议采用混合方法研究。以临床实用为原则，在严谨的定性研究方法的指导下，如规范的专家共识［20］，形成相应的推荐意见。并在此基础上，尽可能检索并结合定量研究结果，形成相应的证据级别（有证据支持的干预措施）或共识推荐（无证据支持的干预措施）。

4 以《中医药治疗流感临床实践指南》为例

《中医药治疗流感临床实践指南》［19］项目于2019-03-26在中华中医药学会立项，为中华中医药学会标准化办公室示范性指南项目。除高质量的指南内容及严谨的方法学设计，示范性重点体现在该指南的临床适用性，即能为临床医生广泛使用。为实现这一目标，在加强指南发布后宣贯的同时，还需重视指南推荐意见，使指南推荐的干预措施符合临床实际需要。

在回答临床问题时，项目组首先进行预检索，根据检索结果共整理出31个方剂及10个中成药。项目组根据文中描述的药物组成及临床判断，将31个方剂归纳为11类经方及其类方、合方、自拟方，结果可见表1。此时，若以定量研究结果为主导确定指南推荐干预措施，则会出现几个问题：（1）各研究中的干预措施有半数为自拟方，且方名差异较大，虽有证据支持有效，但临床不易推广；（2）各研究中的研究对象纳入标准基本为流感确诊患者，无轻重之分，根据临床经验判断大多干预措施为轻症患者的治疗用药，极少数干预措施为重症患者及恢复期的治疗，干预措施虽多，但不能覆盖流感治疗的各个阶段。综上，本指南在制定过程中难以仅用传统定量研究的结论形成全部推荐意见的干预措施。

表1 方药干预措施Table 1 Prescription intervention measures

因此，该指南采用了混合方法学研究，将指南推荐干预措施的形成分为以专家经验为主的定性研究以及以循证医学证据为主的定量研究。其中，中医辨证施治部分采用了定性研究方法，通过古籍文献整理、面对面专家访谈、专家共识会议等方式，确定了16条推荐意见，见表2。推荐意见的确定以专家经验及严谨的共识方法为主，虽可能缺少现代循证医学证据的支持，但符合临床实际情况，且有古籍证据支持。

表2 《中医药治疗流感临床实践指南》中辨证施治部分的16条推荐意见Table 2 16 recommendations on syndrome differentiation and treatment in clinical practice guideline on traditional Chinese Medicine in the treatment of influenza

而中成药推荐意见部分因缺少古籍的直接证据，因而继续采用了以循证医学为核心的定量研究方法，项目工作组以严格标准筛选出有高质量证据支持的干预措施，纳入需符合以下标准之一：（1）有随机对照试验的证据支持，且发表在影响因子5分以上SCI期刊；（2）入选《中药大品种科技竞争力研究报告（2019版）》，且有随机对照试验的证据支持，发表论文3篇以上，总样本量600人以上。经证据检索及筛选，并达成专家共识。最终形成6条推荐意见，见表3。

表3 《中医药治疗流感临床实践指南》中中成药部分的6条推荐意见Table 3 6 recommendations on Chinese patent medicine in clinical practice guideline on traditional Chinese Medicine in the treatment of influenza

5 小结

将混合方法研究用于中医药临床实践指南的制定，尤其对干预措施的确定，是一种新的尝试。混合方法可以弥补单纯依赖定量研究或定性研究结果的不足，有可能成为未来指南制定的主要方法之一。但混合方法研究也存在一定的局限性，如难以平衡两种研究结果对最终结果影响的权重等。如何能够更好地、更规范地在中医药临床实践指南制定过程中使用混合方法研究，仍需进一步研究。

作者贡献：赵国桢、陈腾飞、李博、郭玉红、刘清泉进行文章的构思与设计；闫雨蒙、杜元、王雅凡进行研究的实施与可行性分析；冯雪、苏祥飞、胡晶、冯硕、张会娜进行结果的分析与解释；赵国桢、杜元撰写论文；赵国桢、陈腾飞、闫雨蒙进行论文的修订；李博、郭玉红、刘清泉负责文章的质量控制及审校；李博、刘清泉对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。