精神分裂症不同时期认知功能损害特点及干预方式的研究进展

王雪，周郁秋*，刘东玮，王伟梁，孟祥宇，张春宇

近年来精神分裂症（schizophrenia，SZ）患者认知功能损害的问题日益受到重视，研究表明85%的患者存在严重而持久的认知功能损害，其不仅是预测疾病发展、治疗反应和功能水平的敏感指标，也是阻碍患者社会和职业康复的制约因素［1］。然而，SZ患者认知功能损害的发展过程仍有争议，有研究表明认知功能随疾病进展逐渐下降，亦有研究认为认知功能随时间推移保持相对稳定甚至略有改善［2-3］。这个争议很重要，首先可以帮助解决SZ是神经退行性疾病还是神经发育性疾病的分歧，关于神经退行性疾病的观点可以追溯到1893年德国医学家Kraepelin对该疾病“早发性痴呆”的描述中，即SZ是一种慢性退行性疾病，认知功能逐渐下降；而神经发育假说认为SZ涉及早期神经发育异常，起始于胎儿期，认知功能缺陷则是大脑异常发育导致认知习得性困难的结果［4-6］。其次，许多研究强调认知功能障碍是一种潜在的疾病内表型，SZ在很大程度上受遗传的影响，但遗传学研究却没有得到一致结论，因而通过内表型来研究疾病的遗传基因具有显著优势，而作为疾病内表型必须是素质性的（无论疾病是否处于活动状态均能表现出来，且在一段时间内表现出相对的稳定性）［7］。为了解决这个争议，诸多学者转向研究SZ不同时期（发病前期、前驱期、首发期及慢性期）认知功能损害特点，与此同时认知功能损害已被确立为改善SZ患者社会功能的重要治疗目标［3，8-9］。因此，本文拟对SZ不同时期的认知功能损害特点及干预现状进行综述。

1 SZ不同时期认知功能损害特点

1.1 SZ发病前期 近年来研究提示，SZ患者的认知功能损害可能出现在更早期，如儿童期［8］。Meta分析显示，很多成年后被诊断为SZ的患者儿童期智商低于同龄人，其智商每降低1分，SZ患病风险将增加3.7%［10-11］。关于SZ发病前认知功能发展过程存在发育恶化、发育缺陷以及发育滞后3种假说，如图1所示［12］。为了验证这3种假说，REICHENBERG等［12］对1 037例刚出生人群进行了为期30年的随访研究，在队列成员7、9、11、13岁时测量其认知功能，最终症状随访年龄为32岁，结果显示后来发展为SZ的35例患者在测量点认知表现均差于健康组，首先在语言和视觉知识获取、推理和概念化方面呈发育缺陷状态，随后在处理速度、注意力、视觉空间问题解决能力和工作记忆等方面呈发育滞后状态。最近MOLLON等［13］在时间上（个体出生后18个月～20岁）扩展了以上研究并得出类似研究结果，两组研究均未验证认知功能发育恶化假说，表明SZ患者发病前认知功能缺陷并非随时间推移而发生功能的绝对退化，而是个体无法跟上正常的发育速度，并指出初始缺陷与随后的滞后表现具有强相关性，说明青春期出现的认知功能损害在童年早期就开始了。

图1 精神分裂症发病前认知功能发展过程的三种假说示意图［12］Figure 1 Charts showing three hypotheses about the development of cognitive impairment that precede the onset of schizophrenia

1.2 SZ前驱期 在精神病全面发作之前SZ患者存在一段较长的前驱期，处于此阶段的个体称为精神病临床高危人群（clinical high risk for psychosis，CHR）［14］。对CHR人群认知功能的Meta分析显示，CHR个体大部分认知领域存在轻中度损伤，涉及一般智力、词语流畅性、处理速度、注意、视觉记忆、言语记忆、工作记忆、执行功能和社会认知9个领域［15］。横断面研究一致证明其认知功能损伤程度介于首发/慢性和健康对照之间，表明从前驱期到首发期间SZ患者的认知功能有所下降，然而CHR的临床状态具有异质性，据报道2～3年内临床转化率约为30%，这可能会低估CHR人群的认知功能损害效应，因此后来转化为SZ亚组（CHR+）的认知功能损害情况更有助于了解SZ患者认知功能损害的发展过程［14，16］。CARRIÓN 等［4］基于横向研究发现，CHR+组MATRICS共识认知成套测验（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）表现与首发精神分裂症（first-episode schizophrenia，FES）患者非常相似，国内研究亦发现类似结果［9］。另外纵向研究数据表明，与未转化亚组（CHR-）相比，CHR+组基线认知功能受损更为严重，特别是注意、工作记忆和陈述性记忆领域［17］。对CHR人群纵向认知数据的Meta分析显示，随访期间（0.5～7.0年）CHR患者的认知功能缺陷随时间推移保持稳定甚至略有改善，提示CHR患者向精神病性障碍转化过程中认知功能没有下降［5］。

1.3 SZ首发期 此期精神病性症状全面发作，处于此阶段的个体称为FES。对包含47项FES患者认知功能研究的Meta分析显示，其在评估的10个认知领域均存在中重度损伤［18］。MCCLEERY等［19］对首发和慢性期患者的MCCB表现进行了横向比较，结果发现FES和慢性精神分裂症（chronic schizophrenia，CS）患者在MCCB得分上无显著差异。SOLISVIVANCO等［16］发现，即使在未用药样本中亦是如此，提示SZ患者在疾病首次发作后认知功能并未衰退。但最近ZANELLI等［20］针对FES患者的认知功能进行了长达10年的随访研究，结果显示FES患者在随访期间存在智商下降、语言能力衰退和记忆力衰退，表明SZ患者在发病后会出现认知功能的下降。然而现有的大部分纵向研究不支持ZANELLI等［20］的发现，如BERGH等［21］对171例FES患者的认知功能也进行了10年追踪调查，结果发现随访期间FES患者在处理速度、转换功能和词语流畅性等测验上略有改善，值得注意的是该研究未涉及专业的认知治疗，且最近一项Meta分析也指出FES患者的认知功能损害在纵向上相对稳定［5］。因此，现有证据提示疾病首次发作后患者认知功能很大程度上保持稳定。

1.4 SZ慢性期 该期为自首次发病以来病程持续时间超过5年，存在严重的残留症状，处于此阶段的个体称为CS［22］。大量的行为学数据显示，CS患者的认知功能呈弥漫性损害，通常比健康对照者低1～2个标准差［19］。目前大部分纵向研究不支持CS患者渐进性认知衰退的观点，如SZÖKE等［23］对53项CS患者的纵向认知数据进行了Meta分析，结果显示CS患者的认知功能障碍在随访期间（平均随访12个月，中位数4个月）趋于稳定。同样一项针对老年SZ患者纵向认知数据进行的Meta分析也没有发现随访期间（随访期：1～6年，平均2.21年）患者认知功能下降的证据［24］。然而有观点认为CS患者认知功能障碍的发展轨迹可能存在异质性，如THOMPSON等［25］对201例社区SZ患者和67例健康对照者进行了为期3.5年的追踪，结果发现50%的患者认知功能轨迹趋于稳定，40%的患者轨迹略有下降，10%的患者轨迹显著下降，同时指出认知功能下降与生活在寄养机构、严重的阴性症状及较早的发病年龄等因素显著相关。这些发现表明，大多数CS患者的认知功能障碍具有纵向稳定性，但有一部分尤其是晚年患者认知功能可能会发生下降。

如前所述，认知功能障碍远早于精神病性症状的出现。大多数支持SZ患者认知功能下降的证据是基于疾病不同时期的横向间接比较，事实上基于横向的跨研究比较发现，CHR+、FES和CS组患者认知功能损害模式和程度没有本质区别，但横向研究的间接比较存在许多方法学问题，如教育程度、年龄等，因此纵向研究更能揭示SZ患者认知功能障碍在时间上的性质，目前大多数纵向研究均未发现SZ患者认知功能随疾病进程下降的证据，相反会略有改善，说明SZ患者没有丧失获得认知的能力，而是认知功能增长速度滞后于健康者，以上结果为SZ的神经发育假说和认知内表型提供了强有力的证据。事实上这些发现与国内王传跃［6］的见解相一致，即继发于神经环路异常的认知功能缺陷，导致儿童出现进行性学业困难，并将其置于非社会化和社会隔离的境地，这些症状在发病后被重新标注为原发性阴性症状，级联式偏离正常发育轨道的行为不断增加，以及重复暴露于不良生活事件，最终导致多巴胺功能的失调和SZ的发生。由此可见，SZ更是一种神经发育性疾病，其本质可能是一种认知功能疾病。

需要注意的是目前研究高度异质，主要体现在认知功能测量领域和工具上，其次很多研究受出生队列效应（如药物、环境因素等）的影响，因此尚不清楚患者认知功能是否存在隐匿性下降，未来的研究应在严格同质的基础上，进行长期随访和多点测量，结合横向和纵向研究设计，以规避出生队列效应，从而更好地解释潜在的队列效应。

2 SZ认知功能损害的干预方式

精神病性症状历来是治疗的焦点，尽管对其进行了有效治疗，但患者的功能结局却不尽如人意。研究发现，认知功能受损与病情严重程度可能并非平行关系，即患者的认知功能不会随着精神病性症状的消失而改善，提示认知功能障碍是SZ的独立核心症状，是疾病转归的关键［3，20］。目前针对SZ患者认知功能障碍的干预主要集中在药物和认知治疗上，近年来也报道了其他有希望的新型干预手段，具体如下。

2.1 药物干预 研究证实抗精神病药物（antipsychotic drugs，AP）对SZ患者的认知功能障碍可以产生适度有益的影响，特别是第二代抗精神病药物，但同时AP也可能会加重患者的认知功能障碍，可能与多巴胺D2受体反应性上调、联合应用抗胆碱能药物有关，另外长期应用AP也会引起代谢不良反应从而加重认知功能损害，因此AP对SZ患者认知功能的作用是有争议的［3，26］。另一方面部分学者致力于新型认知增强药物的研究，主要通过作用于相关神经递质系统（如谷氨酸能和胆碱能系统）来提高SZ患者的认知功能，目前临床研究结果好坏参半［2-3］。SINKEVICIUTE等［27］对93项相关研究进行了Meta分析，结果显示与安慰剂组相比，药物干预组对SZ患者的整体认知功能影响较小，但对任何一个认知子领域均无显著影响，当考虑单个神经递质系统时，亚组分析显示作用于谷氨酸能和胆碱能系统的药物对工作记忆有较小影响。尽管这里有一些积极的发现，但这些发现并没有在大规模的Ⅲ期临床试验中得到复制，而且现有研究多聚焦于谷氨酸能和胆碱能系统，缺乏除此之外特别是作用于多巴胺能系统药物的研究，因此该领域仍处于探索阶段［2］。

2.2 认知矫正（cognitive remediation，CR） CR是一种针对SZ患者认知功能缺陷的神经心理训练方法，旨在通过一系列强化训练循序渐进地提高患者解决问题和信息处理能力，达到改善患者认知功能的目的［28］。国外大量研究证实，CR能特异性改善SZ患者的注意、记忆、加工速度、执行功能等认知功能，呈中等效应水平且疗效最长可持续2年，国内研究也取得了较好的效果［28-30］。值得注意的是，以上疗效的关键可能在于大脑的神经可塑性以及改善与认知功能损害相关的额颞区功能［31］。另一方面研究发现，CR在改善患者认知功能的同时社会功能也随之改善，而CR与药物或其他精神康复措施相结合比单独治疗更能改善患者的认知和社会功能，因此有必要将CR与其他干预方法如职业康复训练等相结合，以使患者最大限度地回归社会［29，32-33］。

2.3 其他新型治疗方法 近年来有氧运动和非侵入性脑刺激如重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）等用于治疗临床精神病患者认知功能缺陷的研究时有报道，许多研究将其作为CR联合干预的一部分［2，34］。FIRTH等［35］综述10项有氧运动治疗SZ的疗效研究表明，有氧运动可显著改善SZ患者的总体认知功能、工作记忆、社会认知和注意力，达到轻中度效应水平。另外，MERVIS等［36］对在背外侧前额叶皮质进行tDCS治疗的6项研究进行了定量分析，结果显示与伪刺激相比tDCS对患者的工作记忆和注意力有轻度改善；国内徐清等［37］发现rTMS也可有效改善CS患者的认知功能，同时发现提高脑源肽神经营养因子水平可能是其作用机制之一。另外有研究发现，CR与以上治疗方式相结合时，可以给患者的认知和某些功能带来不同程度的改善［2］。然而关于以上研究目前还比较薄弱且临床研究结果不一，缺乏针对SZ患者特定的运动指南以及非侵入性脑刺激治疗的最优参数（治疗靶点、频率、强度和次数等），如能就这些方面达成共识，以上作用将更为突出。

3 小结

综上所述，SZ患者的认知功能很大程度上不会随疾病进展出现进行性下降，对SZ的概念化也从神经退行性疾病转向神经发育性疾病，同时支持认知作为疾病内表型。需要强调的是认知功能损害常先于精神病性症状发作近10年甚至更早就已出现，是罹患SZ的风险因素，独立于精神病性症状，可通过一些药物、认知训练和其他新型治疗手段得到改善，同时可以对患者社会功能产生迁移效应，提示SZ本质上可能是一种认知疾病，但现有的精神疾病诊断和分类标准均是以临床症状和行为描述为基础的，这可能过于狭隘，因此今后要从认知功能损害的预防和干预等方面建立新的精神分裂症防控策略，同时基于内表型的分析建立疾病诊断和分类的生物学基础是非常必要的。

作者贡献：王雪进行文章的构思与设计、文献/资料收集、可行性分析、论文撰写；孟祥宇、张春宇负责英文摘要翻译、审核；刘东玮、王伟梁对文章进行审核与修改；周郁秋负责文章的质量控制，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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