产前应用低分子肝素对胎儿生长受限的临床疗效及安全性分析

魏美兰

（广东省惠州市第六人民医院 产科，广东 惠州 516211）

0 引言

作为产科临床常见的一类并发症，胎儿生长受限（Fetal growth restriction，FGR）在欧洲地区的发生率约为10%，而发展中国家的发生率高达55%[1]。目前，关于国内FGR 发病率的报道数据存在一定的区域特点，对胎儿的正常发育影响颇为明显，甚至可能导致围生儿死亡[2]。既往，针对FGR 的干预以药物治疗为主，如葡萄糖、丹参注射液以及维生素等，然而临床效果欠佳[3]。故此，寻求一种更为积极有效的治疗方式显得尤为重要，亦是目前临床研究的热点。随着近年来相关研究的日益深入，越来越多的学者发现治疗FGR 的重中之重在于调节孕期血液高凝状态，对胎盘血液循环进行改善，从而促使其为胎儿的生长发育提供充足保障[4]。低分子肝素作为新型抗凝剂之一，具有显著的抗凝作用，可有效抑制Xa 的活性，故此应用于FGR 的治疗中可能获得较为理想的效果[5]。鉴于此，本文通过研究产前应用低分子肝素对FGR 的临床疗效及安全性，旨在为临床FGR 的治疗提供科学有效的方案，现作以下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将医院自2017 年1 月至2020 年1 月收治的FGR产妇91 纳入研究。将其按照随机数字表法分作研究组45 例和常规组46 例。研究组年龄21～38 岁，平 均（29.15±4.02）岁；孕 周26～34 周，平 均（31.44±2.10）周；孕次1～4 次，平均（2.25±0.71）次。常规组年龄21～39 岁，平均（29.20±4.03）岁；孕周26～34 周，平均（31.50±2.12）周；孕次1～4 次，平均（2.27±0.72）次。两组年龄、孕周及孕次比较，差异无统计学意义（P＞0.05），均衡可比。入选标准：①所有入选对象均和《妇产科学》第8 版[6]中所制定的胎儿宫内生长受限相关诊断标准相符；②均经产检、B 超等确诊；③均为单胎妊娠；④孕妇年龄≥20 岁。剔除标准：①合并其他组织或（和）器官病变者；②对本研究相关药物过敏者；③因其他原因引起的FGR；④神志异常或合并神经系统疾病者；⑤正参与其他研究者。所有入选对象及其家属知情并在同意书上签字，且经伦理委员会批准。

1.2 治疗方式

所有受试者均开展基本治疗，内容如下：①营养支持；②低流量吸氧；③补充微量元素；④氨基酸+林格静脉滴注。研究组同时加用低分子肝素（河北常山生化药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20063910）治疗。通过皮下注射给药，选择前外侧/后侧腹壁皮下组织作为注射部位，给药剂量0.4mL/次，1 次/d。所有受试者均开展2 周的治疗。

1.3 观察指标

分析两组临床疗效，治疗前后脐动脉血流参数水平，新生儿出生情况，不良妊娠结局发生情况等方面的差异。临床疗效评价主要是通过治疗前后各项生长发育参数实现，主要生长发育参数涵盖头围（HC）、腹围（AC）、双顶径（BPD）以及胫骨长径（FL）。检测时间为治疗前1d 以及治疗结束后1d，检测仪器为Philips IU22 超声诊断仪，具体操作遵循仪器说明书完成。脐动脉血流参数主要涵盖搏动指数（PI）、阻力指数（RI）以及收缩期血液流速高值（S）/舒张晚期血液流速高值（D）。检测时间为治疗前1d以及治疗结束后1d，检测仪器为Philips IU22 超声诊断仪，具体操作遵循仪器说明书完成。新生儿出生情况主要指标包括出生胎龄、出生体质量、身长。不良妊娠结局主要囊括早产儿、新生儿窒息、急性胎儿窘迫以及足月低体重儿。

1.4 统计学处理

数据处理软件为SPSS 22.0，计数/计量资料以%/()表示，开展χ2/t检验。差异有统计学意义的标准即P＜0.05。

2 结果

2.1 治疗前后两组各项生长发育参数评价

治疗后研究组HC、AC、BPD、FL 均高于常规组（均P＜0.05），见表1。

表1 治疗前后两组各项生长发育参数评价（cm，）

表1 治疗前后两组各项生长发育参数评价（cm，）

注：与常规组相比，*P＜0.05

2.2 治疗前后两组脐动脉血流参数评价

治疗后研究组PI、RI、S/D 均低于常规组（均P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后两组脐动脉血流参数评价（ ）

表2 治疗前后两组脐动脉血流参数评价（ ）

注：与常规组相比，*P＜0.05

2.3 两组新生儿出生情况评价

研究组新生儿出生胎龄、出生体质量、身长均高于常规组（均P＜0.05），见表3。

表3 两组新生儿出生情况评价（ ）

表3 两组新生儿出生情况评价（ ）

注：与常规组相比，*P＜0.05

2.4 两组不良妊娠结局发生情况评价

研究组各项不良妊娠结局发生率均低于常规组（均P＜0.05），见表4。

表4 两组不良妊娠结局发生情况评价[(n)%]

3 讨论

FGR 的发生主要是因孕妇胎盘螺旋小动脉导致纤维蛋白原沉着、血栓以及血管硬化等异常情况，继而引起营养物质输送至血管阻塞，进一步促使绒毛间质血管物质传输受阻，最终引发FGR[7-9]。目前，临床医师主要是采用常规治疗方案实现对FGR 孕妇的治疗，然而大量研究报道证实，常规治疗FGR 的临床疗效欠佳，新生儿胎龄延长并不显著，且出生体质量偏低[10-12]。因此，寻求一种更为安全有效的治疗手段成为产科医生共同关注的热点。相关研究发现，低分子肝素有利于改善高凝血液状态，促使孕妇胎盘血供明显增加，继而促进了物质之间的交换，进一步改善胎盘血灌注不足以及孕妇子宫环境，从而为胎儿的正常生长发育起到积极促进作用[13-15]。

本研究发现，治疗后研究组HC、AC、BPD、FL均高于常规组。这在王俊虎等[16]的研究报道中得以佐证：低分子肝素治疗组宫内生长受限胎儿治疗后 的HC、AC、BPD、FL 分 别 为（28.65±0.78）、（27.12±1.46）、（7.87±0.42）、（5.82±0.35），均明显高于常规治疗组的（28.05±0.82）、（26.24±1.52）、（7.62±0.36）、（5.54±0.28）。这提示了产前应用低分子肝素对FGR 的临床疗效显著，有助于促进胎儿的正常生长发育。考虑原因可能在于：低分子肝素的应用可有效阻断纤维蛋白沉积在胎盘血管基底膜，进一步促使血管阻力的下降，继而有助于血液循环，改善胎盘微循环，从而实现为胎儿提供一系列营养物质的作用。且在和常规治疗药物联合应用时，可通过差异性作用机制改善胎盘功能，为胎儿的生长发育提供良好的环境基础。此外，低分子肝素可有效改善胎儿脐动脉血流参数。考虑原因可能在于：低分子肝素可通过和抗凝血酶Ⅲ结合形成复合物，从而抑制血小板的凝聚，有助于凝血系统的激活，促进血栓溶解，最终改善胎盘血供[17-18]。同时，该药可发挥保护血管内皮细胞的作用以及局部抗炎功效，有利于子宫内环境的改善，起到促进胎儿生长发育的作用。在和常规药物联合应用时可加快血液循环，增加胎盘以及胎儿的血液灌注量，从而促进胎盘营养物的获取，最终达到改善胎儿血流参数的目的。另外，研究组新生儿出生胎龄、出生体质量、身长均高于常规组。低分子肝素进入人体后的主要作用之一是干扰纤维蛋白原的转变，减少或避免纤维蛋白原大量沉积于胎盘血管基膜表层，有益于血管局部血液循环改善，从而为胎儿的生长发育创造一个有利的环境，最终可改善围生儿结局[19-20]。本研究还发现了研究组不良妊娠结局发生率均低于常规组，具有较好的安全性。考虑原因可能是低分子肝素不会通过胎盘屏障吸收，因此不会对胎儿的造成不利影响，十分安全有效，同时可改善胎盘微循环。

综上所述，产前应用低分子肝素对FGR 的临床疗效较为理想，且可获得较为理想的安全性，具有较高的临床推广应用价值。