射血分数保留性心力衰竭的诊断的研究进展

刘春秋 熊双 刘剑刚 董国菊

(1.中国中医科学院西苑医院 国家中医临床心血管病医学研究中心，北京 100091； 2.中国中医科学院研究生院，北京 100700)

射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，是因心肌肥厚或心肌纤维化等原因使心肌主动松弛功能障碍，心室壁僵硬度增加，进而导致充盈压升高和心室舒张功能减退，同时可能存在收缩功能障碍为主要机制的一种复杂的临床综合征，其特点之一是患有此类心力衰竭(心衰)的患者其射血分数是正常的(左室射血分数>50%)，但这并不意味着患者的心脏收缩功能没有被损害，因此，HFpEF这个名称被认为是更加适合的[1]。

据流行病学调查数据显示，目前欧洲≥60岁的人群中有4.9%的人患有HFpEF，且在心衰的住院人群中超过一半[1]；美国大约有650万成年人患有心衰，预计到2030年，这一数字将增加46%，这些患者中约有一半为HFpEF[2]；中国的HFpEF患者人数也在随着老龄化的加重而逐年增长，逐渐成为最常见的心衰类型之一[3]。因此，早期识别和诊断HFpEF显得尤为重要。

1 HFpEF的诊断要点

1.1 症状和体征

HFpEF患者最常见的症状是呼吸困难。一项研究结果显示，纳入的138例HFpEF患者中有134例(94.2%)患者具有至少一项肺功能异常，考虑与心衰初期以心肌肥厚作为代偿机制，使心肌收缩力增强以克服后负荷有关，当心室舒张压过高时会出现肺循环瘀血，由此影响肺功能而出现气促和夜间阵发性呼吸困难等肺部受损表现[4]。此外，常见的症状和体征还有踝部水肿、心慌、乏力、颈静脉压升高和肝颈静脉反流征阳性等，然而它们都不具备特异性，所以2016年欧洲心脏病协会仅将其列为考虑诊断HFpEF的要求之一[1]。

1.2 实验室检查

1.2.1 脑钠肽

脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要由心肌细胞合成，心衰患者的心室壁牵张刺激和心室壁压力使脑钠肽前体在蛋白酶作用下裂解为等量的N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和BNP[5]。BNP和NT-proBNP在心衰中的诊断价值已得到多项研究的证实，并在HFpEF相关欧洲专家共识中得到明确的推荐，但仍有20%的患者其测量结果低于指南的诊断阈值[5-7]。这主要是因为影响BNP的因素有很多，其中心房颤动、年龄和肾衰竭对其妨碍的作用最大，且肥胖患者的NT-proBNP会有所降低，而这些人群却是HFpEF的高危人群，因而难以判断[7-8]。所以，目前认为可将BNP作为诊断HFpEF的参考指标之一，但不能确诊[1，3]。

1.2.2 半乳凝素-3

半乳凝素-3(Gal-3)是由结合β-半乳糖苷的动物凝集素组成的一种可溶性结合蛋白，已发现其在巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞中都有表达，进而参与炎症反应、纤维化和调节免疫应答。研究发现Gal-3参与炎症反应和纤维化[9]，是心脏重构的重要参与者，通过促进Ⅰ型胶原蛋白的合成，Gal-3使其相互交联构成胶原蛋白引起心肌纤维化，并最终导致左室功能不全。而心肌纤维化和心肌重构都是心衰发生和发展的病理基础，所以理论上Gal-3可作为心衰诊断和预后评估的标志物。有研究认为Gal-3联合NT-proBNP将更有助于HFpEF的诊断[10]。

1.2.3 可溶性生长刺激表达基因2蛋白

可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)是白介素(interleukin，IL)-1受体家族成员生长刺激表达基因2蛋白的一个亚型，IL-33/sST2通路被认为是一种重要的新型心脏保护系统，因它能阻止心肌纤维化和心肌肥厚的进展，并最终发挥恢复心室功能的作用，sST2可通过抑制IL-33/sST2信号通路影响心脏功能，加速心室重塑，进而影响心衰的进展[11]。所以理论上，观察sST2的变化对诊断心衰有益，多项研究也证实了sST2与心脏功能的密切关系，随着心衰严重程度的恶化而升高，并且与射血分数降低性心衰相比，sST2对HFpEF的预后更有价值，或许会成为预测HFpEF的良好指标[12-13]。

1.2.4 超敏C反应蛋白和正五聚蛋白3

研究[14]表明心衰存在炎症反应，作为急性时相反应蛋白的C反应蛋白和正五聚蛋白(PTX)3，同属于PTX家族，二者在全身和局部炎症中发挥不同但在某种程度上是重叠的作用；C反应蛋白可与多种配体结合，被C1q受体识别后可激活补体活化的经典途径，活化的补体进一步发挥免疫炎症反应的作用。为了方便检测低浓度C反应蛋白，更加灵敏的超敏C反应蛋白被广泛应用，研究证实超敏C反应蛋白与HFpEF的预后相关，并与左室射血分数似乎存在联系[15]。PTX3也对补体活性有调节作用，并能招募炎症细胞，进而促进炎症反应[16]。随后的研究发现PTX3与左室舒张功能密切相关，可预测HFpEF患者的全因死亡率和心血管病死亡率等，甚至在预测不良结局方面优于BNP，由此推测PTX3或许可用于评估HFpEF的诊断或危险分层[14，17]。

1.2.5 生长分化因子-15

生长分化因子-15(GDF-15)是转化生长因子-β超家族的一个成员，该家族被鉴定为巨噬细胞抑制因子，能参与炎症反应[18]。GDF-15在心衰的心肌细胞中表达强烈，GDF-15过表达可降低磷酸RelA p65、促炎症和促凋亡基因的表达，研究表明GDF-15可通过拮抗肥厚反应和心室功能丧失，进而逆转心肌肥厚，限制心肌组织损伤和凋亡，最重要的是它可用来鉴别HFpEF患者和非心衰患者，但似乎不能区分HFpEF和射血分数降低性心衰[19-20]。

1.2.6 其他

其他的指标，如心肌肌钙蛋白I[21]、血浆硫酸吲哚酚[22]和白细胞计数[23]]等被发现可能与心衰相关，但由于部分研究结果与上述结果矛盾，以及这些指标的变化也可在其他心血管疾病甚至非心血管疾病中出现等原因，目前尚未将这些指标纳入指南，对HFpEF的诊断价值也不确定。

1.3 超声心动图

超声心动图可根据射血分数、心室收缩功能和舒张功能等方面的变化对患者进行评估。在指南中，超声心动图依然是必不可少的一项检查，但其对于HFpEF的诊断价值有限[24]，这是因为受到多方面因素的限制：(1)射血分数不能完全评估心室的收缩功能，在HFpEF中，纵向功能受损可能先于整体射血分数的下降[25]；(2)研究发现HFpEF的左房大小也可能是正常的[26]；(3)早期的HFpEF患者可能并无左室充盈压的变化，或仅在运动时变化[27]。近年的研究发现斑点追踪超声心动图使用的心房纵向应变具有最高的预测准确性、敏感性(73%)和特异性(70%)，或许能成为诊断HFpEF的重要工具[28]。

2 HFpEF的诊断方法

2.1 H2FPEF评分系统

由于单一的证据无法确诊HFpEF，所以2018年Reddy等[29]提出了H2FPEF评分系统。该评分系统主要根据体重、高血压、心房颤动、肺动脉高压、年龄和充盈压六项临床变量进行评分。高分(6～9分)的预测敏感性和特异性分别为60%和90%，日本的一项前瞻性队列研究认为，H2FPEF评分是未来心衰相关事件的独立预测因子，H2FPEF评分高的患者发生心衰相关事件的概率显著增加(P<0.001)[30]。其他研究也证实该评分对住院率和死亡率都具有显著的预测价值[31]。为进一步提高H2FPEF评分的准确性，Segan等[32]提出尝试结合左房压力评价来进行HFpEF的非侵入性诊断。虽然H2FPEF已得到大部分研究的认可，但尚未广泛应用，且有待改进。H2FPEF评分系统见表1。

表1 H2FPEF评分系统

2.2 HFA-PEFF诊断评分系统

2019年欧洲心衰协会推荐了HFA-PEFF诊断评分系统[7]，该评分将诊断过程分为四步，是一种循序渐进的诊断方法。首先，根据症状和体征、心电图、血液检查等方面对患者进行初始评估，排除其他疾病后可初步怀疑HFpEF。第二步进行更加全面的超声心动图检查和BNP水平检测，根据二尖瓣环室间隔或侧壁舒张早期峰值流速(e’)或二尖瓣舒张早期峰值流速(E)与e’的比值(E/e’)、左心室质量指数以及NT-proBNP水平等进行评分，将所得结果分为三类，其中评分≤1分基本可排除HFpEF的诊断，≥5分者提示可诊断为HFpEF，2～4分则不能确定诊断，需进行第三步的功能测试，即通过运动负荷超声心动图或有创血流动力学检查进一步评估。最后一步为病因学诊断，包括心脏磁共振、核素显像检查或基因测定等，以便能确定HFpEF的病因，寻找患病的根源。

Barandiarán Aizpurua等[33]对HFA-PEFF评分的第二步进行了评估，结果发现HFA-PEFF高评分(5～6分)对HFpEF的诊断具有较高的特异性(93%)和阳性预测值(98%)，该评分的诊断准确率为0.90(0.84～0.96)，充分肯定了HFA-PEFF评分对HFpEF的诊断价值。HFA-PEFF诊断评分系统给予了诊断HFpEF的新思路，但该诊断系统存在着评分算法复杂和成本较高等明显的缺陷，仍需继续完善[34]。HFA-PEFF诊断评分系统具体步骤见表2。

表2 HFA-PEFF诊断评分系统具体步骤

3 存在的问题和解决方案

目前诊断HFpEF已取得了长足的进步，但仍存在缺乏高敏感性的指标，确诊检查技术有创且操作要求较高等问题。诊断评分系统由于涉及的诊断步骤较多，不易被非心内科的医生所掌握，且疑难的患者仍需进行有创检查后才能确诊。期望的诊断方法仍以无创、简便和准确为目标，或许可考虑参考已有的诊断方法(如H2FPEF和HFA-PEFF)，再联合本文中提到的多项实验室指标对HFpEF进行诊断；也可通过研究HFpEF的机制，寻找HFpEF的特异性和敏感性较高的指标以协助诊断；提高超声等检查技术也是一种有益于诊断HFpEF的途径。更多诊断HFpEF的方法仍在探索中。