前列地尔联合肾康注射液对维持性血液透析老年患者微炎症状态的影响

徐维 袁立英 喻海燕

(遵义市第一人民医院肾内科，贵州 遵义 563000)

尿毒症患者并发症和死亡率较高，维持性血液透析(MHD)患者每年死亡率高达到20%〔1〕。有研究发现，30%MHD患者C反应蛋白(CRP)高于正常，同时较CRP未升高的MHD患者其心血管并发症及总死亡率明显增加〔2〕。因此，MHD患者的微炎症状态与MHD的预后及并发症密切相关。前列地尔是以羊精囊、月见草油为原料，以脂质微球为药物载体的静脉注射前列腺素 E1制剂，能抑制抗体及免疫复合物的形成、炎症细胞浸润、单核巨噬细胞活化，从而抑制细胞因子的生成及活性，降低炎症反应〔3〕。而肾康注射液作为临床治疗慢性肾衰竭患者的药物，其主要成分为大黄、丹参、红花、黄芪。有研究表明大黄能预防急性酒精摄入引起的肝脏炎症，减轻炎症反应〔4〕；Hu等〔5〕也发现大黄能够减轻脂多糖诱导的巨噬细胞炎症反应。巨噬细胞的激活导致的炎症反应能够加重肾功能不全肾脏纤维化〔6,7〕。然而对于前列地尔联合肾康注射液对MHD患者肾脏微炎症反应的作用及机制仍不明确。因此，本研究探讨前列地尔联合肾康注射液对MHD老年患者肾脏微炎症反应的作用，并研究其作用机制。

1 资料与方法

1.1研究对象 随机选取2016年3月至2019年3月在遵义市第一人民医院血液透析室治疗的160例MHD老年患者。排除患者在1个月内存在严重的全身感染或者肺部感染等疾病。患者在2个月内未使用抗生素、激素或免疫抑制剂等。入选标准：①年龄≥65岁；血液透析时间≥半年，每周透析≥2次；共入选患者160例，男性96例，女性64例。

1.2研究方法 按照随机数字表法将研究对象分为对照组和治疗组各80例，两组年龄、透析龄、血钙磷、血肌酐、CRP、肿瘤坏死因子(TNF)-α，白细胞介素(IL)-6等差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗前基本资料的比较

入选患者行常规MHD。透析采用费森FX80高通量透析器实施碳酸盐透析治疗，血流量180～230 ml/min，透析液流量为500 ml/min，低分子肝素抗凝。治疗组患者在上述常规治疗的基础上给予前列地尔(北京泰德制药，规格10 μg/支)10 μg静脉注射联合肾康注射液(西安世纪盛康药业，规格20 ml/支)，治疗方案：10 μg前列地尔加入10 ml生理盐水缓慢静注，将肾康注射液80 ml加入250 ml 5%葡萄糖液中，透析结束后行静脉滴注，每天1次，连续治疗4 w后停药2 w，持续4个疗程，共计6个月。治疗前1 w及治疗后6个月后抽取清晨空腹静脉血，查肾功能、肝功能和炎症等指标。

1.3Western印迹检测 提取外周血巨噬细胞后，提取核蛋白及细胞质蛋白，上样电泳，转模，封闭后一抗4℃过夜孵育，漂洗后二抗常温孵育1 h，加入显色液上机检测。核因子(NF)-κB、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、增殖细胞核抗原(PCNA)购自CST公司。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验、Pearson分析。

2 结 果

2.1前列地尔联合肾康注射液治疗对MHD患者肝功能的影响 两组治疗前后谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、血清总胆固醇(TC)组内比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2前列地尔联合肾康注射液治疗对MHD患者血液毒素指标的影响 对照组治疗前后血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血钙、血磷比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组Scr、BUN治疗后较治疗前显著降低(P<0.05)，且显著低于对照组治疗后(P<0.05)，血钙、血磷变化差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 各组治疗前后肝功能指标比较

表3 两组治疗前后血清毒素指标及炎症因子比较

2.3前列地尔联合肾康注射液治疗前后炎症因子的变化 与对照组相比，治疗组治疗后CRP、TNF-α，IL-6均明显降低(P<0.05)。见表3。

2.4前列地尔联合肾康注射液治疗对MHD患者外周单核细胞NF-κB的影响 治疗前两组NF-κB的表达无明显差异，治疗后对照组外周单核细胞NF-κB被激活，表现为细胞质与细胞核中NF-κB的表达显著增加(P<0.05)，治疗组治疗后NF-κB在细胞质及细胞核中的表达均较治疗前明显降低，且明显低于对照组(P<0.05)，且治疗后细胞核内NF-κB表达降低，提示NF-κB核转位减少(P<0.05)，见表4，图1。

表4 两组治疗前后NF-κB蛋白相对表达比较

图1 两组治疗前后NF-κB蛋白表达

3 讨 论

近年来，随着不断发展血液透析疗法，MHD患者的长期存活率有明显增加，但终末期肾病(ESRD)患者预后仍然很差，5年生存率仅为33.0%～54.3%〔8〕。营养不良炎症性动脉粥样硬化(MIA)综合征是血液透析的常见并发症，被认为是一种影响其长期存活率的重要因素。心血管事件是ESRD患者死亡的主要原因〔9〕。微炎症可导致营养不良和动脉粥样硬化。营养不良和动脉粥样硬化也可以加重微炎症。

既往研究表明，心血管疾病(CVD)是MHD患者死亡的最常见原因，有40%～50%的患者死于CVD〔9〕。微炎症与许多因素密切相关，包括积累晚期糖基化终产物，氧化应激和尿毒症毒素，透析膜类型，透析技术和质量。微炎症主要反映为急性期蛋白质的变化上(血浆CRP)、促炎细胞因子激活IL和TNF-α。研究证明血浆中超敏(hs)-CRP，IL-1、IL-6，和TNF-α水平为微炎症的预测因子与冠心病、心力衰竭和动脉粥样硬化明确相关〔9〕。微炎症能够改变脂蛋白及内皮结构和功能，有利于动脉粥样硬化形成和增加血清中致动脉粥样硬化蛋白的浓度，如纤维蛋白原和脂蛋白。MHD透析过程代谢紊乱、透析膜的生物不相容性和抗氧化物质的大量丢失等因素加重MHD患者体内的微炎症状态和氧化应激水平〔10〕。微炎症状态一方面直接破坏心脏结构和功能；另一方面，还可以与氧化应激相互作用，进一步加重心脏损伤。CRP是反映微炎症状态的重要指标，且与MHD患者预后及心血管并发症的发生密切相关〔11〕。Yeum等〔12〕研究发现CRP>11.5 mg/L的MHD患者中80%常在透析的28个月之内死亡，而改善微炎症状态则显著降低心血管并发症的发生率及MHD患者的死亡率。

研究表明，前列地尔能通过直接或间接作用，舒张血管平滑肌，扩张肾血管；抗血小板凝集，抑制血栓素(TX)A2 的合成，改善前列环素(PGI)2/TXA2 的比值，调节肾血流量；通过扩张肾髓质的小动脉，抑制抗体及免疫复合物的形成、炎症细胞浸润、单核巨噬细胞活化，从而抑制细胞因子的生成及活性，降低炎症反应。肾康注射液的4个组成部分已被广泛报道具有多种生物学功能，其中包括抗炎的功效〔13〕。本研究发现前列地尔联合肾康注射液在不影响患者肝功能的情况下能够抑制MHD患者的慢性炎症，降低MHD患者血液毒素。外周单核细胞活化从而促进炎症因子的产生，降低机体的抗氧化应激能力，促进了患者微炎症状态形成〔14〕。

NF-κB是炎症反应中重要的转录因子，调节炎症因子的激活，包括微炎症状态重要的炎症因子IL-6，TNF-α。有研究表明，NF-κB的激活是导致CRP水平升高的关键因素，抑制NF-κB的激活能够减低CRP水平〔15〕。既往研究表明，单核细胞的炎症因子上调是慢性肾功能不全微炎症的主要机制〔16〕。本研究结果发现MHD患者血液中单核细胞在透析后NF-κB显著激活，表现为细胞核与细胞质NF-κB的表达升高，进一步提示MHD患者其微炎症状态与NF-κB的激活有关，而在给予前列地尔联合肾康注射液治疗后，前列地尔联合肾康注射液治疗通过降低血液循环中单核细胞NF-κB的激活从而减轻MHD患者微炎症状态，改善患者预后。

综上所述，前列地尔联合肾康注射液治疗可以明显降低MHD患者血液中单核细胞NF-κB的激活，并进一步验证了抑制血液中单核细胞NF-κB激活能够降低微炎症因子，改善MHD患者的微炎症状态，从而改善MHD患者的预后。