MPO-ANCA阳性相关性肥厚性硬脑膜炎伴肺动脉广泛血栓形成1例并文献复习

熊泽辉，陈晓露

（1.江汉大学医学院，湖北武汉 430056；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科，湖北武汉 430022）

肥厚性硬脑膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是一种纤维炎性疾病，表现为头颅或脊髓硬脑膜局部或弥漫性增厚。依据病因可分为特发性或继发性HCP，感染和自身免疫性疾病是最常见的继发性HCP病因［1］，临床表现具有异质性，可出现癫痫发作、视力丧失、复视、听力丧失、意识障碍、感觉障碍、肌力丧失、共济失调等［2］，容易漏诊和误诊。近年来国内外发现一部分HCP患者血清中髓过氧化物酶中性粒细胞胞质抗体（myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）阳性，被诊断为MPO-ANCA相关性HCP，这类患者具有相对独特的临床特点。现报告以视力损害为主要表现的MPO-ANCA阳性相关性肥厚性硬脑膜炎伴肺动脉广泛血栓形成1例并结合相关文献分析讨论。

1 病例资料

患者，男性，64岁，因“视力下降，伴头痛1年余”于2020年11月21日到武汉协和医院神经内科住院治疗。患者诉去年9月份出现牙痛，4天后出现右眼视力下降，伴眼球胀痛，随后出现头痛，头痛位于前额部，呈胀痛，持续性，自行口服止痛药（具体不详）及激素药物（具体不详）后症状稍缓解，视力下降仍进行性加重，于2020年10月就诊于该院眼科，视力检查：左眼0.15，右眼指数/10 cm眼前，诊断为左眼白内障，住院行左眼白内障手术。出院后患者左眼视力好转，右眼视力渐进性下降，伴眼球胀痛及头痛，遂于该院门诊就诊，完善颅脑磁共振平扫+增强示：双侧额颞部脑膜增厚强化，海绵窦、眶尖、咽旁间隙（右侧为著）及右侧岩上/下窦条片强化影，所及双侧视神经纤细（右侧为著）；双侧下鼻甲肥大并不均匀强化，右侧上颌窦、筛窦及蝶窦附壁软组织密度并明显强化，以“视神经萎缩”收入神经内科。

既往史：2019年9月份左侧牙痛，于当地医院行拔牙手术；2019年11月份患者出现听力下降，未行特殊诊治；2020年8月因“嘴角歪斜”在新洲人民医院就诊，诊断为“周围性面瘫”，给予相应治疗（具体不详）后好转；2020年10月左眼白内障手术史。

入院查体：T：36.5℃，P：80次/min，R：20次/min，BP：125/80 mmHg。一般内科查体：心胸肺腹查体未见异常。神经系统查体：神志清楚，言语清晰，视物模糊，余颅神经（-），肌力、肌张力正常，共济运动未见异常，感觉系统检查正常，病理征（-），脑膜刺激征（-）。

辅助检查：血常规、粪便常规、尿液分析，肝肾功能、心肌酶、电解质，ENA全套，乙丙艾梅九项均未见异常；凝血功能：D-二聚体7.09 mg/L FEU（<0.5），FIB 5.23 g/L（2.0～4.0）；肿瘤标志物：糖类抗原CA125 85.1 U/mL（<35.0），铁蛋白713.3μg/L（21.8～275）；红细胞沉降率33 mm/h（<15）；抗MPO抗体137.3 CU（<20.0），抗蛋白酶3抗体22.7 CU（<20.0）。脑脊液检查：压力：120 mmHg；脑脊液常规：细胞总数107×106/L（<8×106/L），白细胞总数7×106/L（<8×106/L）；脑脊液生化：脑脊液蛋白：0.51 g/L（0.15～0.45）。

影像学资料：2020年11月24日肺纵膈三维CT平扫+增强及2020年12月1日肺动脉CTA示：双侧肺动脉广泛血栓形成；肺动脉多发栓塞（见图1）。2020年12月2日双下肢彩超：右侧腓静脉其中一支、双小腿部分肌间静脉血栓形成。2020年10月13日颅脑磁共振平扫+增强示：双侧额颞部脑膜增厚强化，海绵窦、眶尖、咽旁间隙（右侧为著）及右侧岩上/下窦条片强化影，所及双侧视神经纤细（右侧为著）；双侧下鼻甲肥大并不均匀强化，右侧上颌窦、筛窦及蝶窦附壁软组织密度并明显强化，2020年11月23日复查磁共振（图2，图3和图4）见：①双侧额颞部脑膜增厚强化，海绵窦、眶尖、咽旁间隙（右侧为著），及右侧岩上/下窦条片状强化影，所及双侧视神经局部显示较纤细（右侧为著）；对比前片颅底脑膜增厚局部稍明显/疑稍显厚（两次扫描层厚略不同），余较前相仿；②双侧下鼻甲肥大并不均匀强化，右侧上颌窦、筛窦及蝶窦附壁软组织影并明显强化，局部较前稍显加重。

图1 肺部CT扫描及肺动脉CTAFig.1 CT Scan of the lungs and pulmonary CTA

图2 磁共振T1序列Fig.2 T1 sequence of magnetic resonance

图3 磁共振T2-FLAIR序列Fig.3 T2-FLAIR sequence of magnetic resonance

图4 磁共振T1强化序列Fig.4 T1 weighted sequence of magnetic resonance

诊断：①MPO-ANCA阳性相关性肥厚性硬脑膜炎；②右侧视神经萎缩；③肺栓塞；④双下肢静脉血栓形成；⑤慢性鼻窦炎。

治疗：甲泼尼龙琥珀酸钠针80 mg静脉滴注8 d，环磷酰胺0.4 g 1次，依诺肝素钠4 000 AxaIU/次，q12h，口服塞来昔布胶囊0.2 g/次，bid，必要时肌肉注射盐酸曲马多注射液（不超过2次/d），在院期间患者诉头痛症状好转，出院后继续口服激素（强的松龙片，60 mg/d，每周后减5 mg至10 mg维持）、抗凝药（达比加群酯胶囊，110 mg/次，bid）治疗，嘱患者2周后随诊风湿免疫科，评估“环磷酰胺针”的应用，根据患者情况调整治疗方案。2020年12月14日患者随诊该院风湿免疫科，头痛较前好转，复查抗MPO抗体31.9 CU（<20.0），调整治疗方案为口服泼尼松片，50 mg，qd，吗替麦考酚酯，0.5 g，bid。院外随访患者诉头痛好转。

2 讨论

肥厚性硬脑膜炎（HCP）是一种神经系统少见的疾病，引起局限性或弥漫性硬脑膜增厚，临床表现具有异质性。临床上的诊断更多地参考影像学，颅脑磁共振增强扫描具有重要的意义，可见脑膜弥漫性强化、也可见典型的大脑镰和小脑幕同时强化，冠状位形似奔驰车标的“奔驰征”。肥厚性脑膜炎（HCP）与各种炎性、感染性和恶性疾病有关，风湿性关节炎、结节病、血管炎、IgG4相关的疾病、梅毒、结核病、细菌和真菌感染、癌症和特发性疾病有关。近年来国内外多个病例报告显示，部分特发性肥厚性硬脑膜炎患者抗过氧化物酶抗体（MPO-ANCA）阳性，Yokoseki等［1］回顾35例特发性或免疫相关性HCP患者，发现其中17例（48.6%）MPO-ANCA阳性。刘欣欣等［3］回 顾了11年 来55例HCP患者 的 资 料，48例 行ANCA检测，MPO-ANCA阳性患者仅 有5例，占10.4%，较国外文献报道结果偏低。MPO抗体阳性的相关血管炎类型，常累及的器官系统包括皮肤、肾脏、肺、耳鼻喉和神经系统，有学者将其总结为“SKLEN”［4］。国内外研究［2-3，5］发现MPO-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎可累及多支颅神经。Xiao等［2］回顾性分析了48例HCP患者，发现患者中4例合并MPO-ANCA血管炎，部分患者出现颅神经损伤；可能的原因是小血管炎引起的中耳肉芽肿或积液可扩散到硬脑膜，导致继发性HCP。除广泛累及硬脑膜外，国内外研究发现该病常伴有鼻窦炎，与此病例相符［1，3］。Yokoseki等［1］分析17例MPO-ANCA相关性HCP，其中5例存在鼻窦炎，11例存在中耳炎、乳突炎；刘欣欣等［3］回顾性报告55例患者，其中发生鼻部症状4例。本病例患者以视神经、面神经等多颅神经损害起病，随后出现明显头痛感，因此对于头痛伴有多颅神经缺损的患者应接受MRI增强检查，排除HCP，此外临床上中耳及鼻窦病变很少被临床医生关注，若在临床中发现头痛、脑神经受累，同时伴鼻窦炎、中耳炎患者，需考虑MPO-ANCA相关性HCP可能。

在ANCA相关性血管炎中，特别是髓过氧化物酶（MPO）特异性ANCA阳性病例，临床研究主要集中在肾损害方面［6］，但有研究显示肺部病变与肾脏病变可同时出现［7］。此外，有体外和体内研究证据表明，ANCA可能在肺血管炎中发挥致病作用［8］，但其发病机制尚未确定。本病例患者肺动脉可见广泛血栓形成，同时患者双下肢有深静脉血栓，MPO-ANCA相关性血管炎是否通过影响凝血系统（蛋白S、蛋白C等）从而导致肺动脉血栓或下肢深静脉血栓等血栓性疾病，尚需进一步的临床病例观察及研究。

关于血管炎的治疗，Bi等［9］发现首次发病后激素冲击联合环磷酰胺治疗比单用激素冲击能降低复发风险，而且单用激素治疗后出现复发再联合应用环磷酰胺仍比单用激素治疗复发风险更低。此外有研究发现对于激素和免疫抑制剂反应差的病例，利妥昔单抗可能有一定疗效［10］。

近年来，随着对MPO-ANCA阳性相关性肥厚性硬脑膜炎的认识不断深入，其诊断和治疗水平不断提高，但仍有相当一部分MPO-ANCA阳性相关性肥厚性硬脑膜炎患者病情危重，进展迅速，预后差。对于慢性或者亚急性头痛的患者，且伴有多颅神经损伤及鼻窦炎的患者须行颅脑磁共振增强检查，明确是否存在肥厚性硬脑膜炎，必要时须完善相关免疫指标的检查，进一步明确病因。此外MPO-ANCA阳性相关性肥厚性硬脑膜炎的患者须定期随诊神经内科和风湿免疫科，评估患者的治疗效果，调整治疗方案。