腹膜癌研究历程及腹膜肿瘤学学科建设*

姬忠贺 安松林 李雁

腹膜癌（peritoneal carcinomatosis, PC）是指在腹膜上发生和（或）发展的一类恶性肿瘤，包括原发性和继发性，前者的典型代表是原发性腹膜癌和恶性腹膜间皮瘤，后者的典型代表是各种肿瘤所形成的腹膜转移癌，如来自胃肠道肿瘤和妇科肿瘤的腹膜转移癌[1]。

腹膜肿瘤学是研究PC 发生和发展机制及综合诊治体系的学科，包括基础病理机制研究、诊治技术转化研究、临床应用研究、适宜技术推广、药物开发、人才培养、团队建设和学科理论发展等。

1 腹膜肿瘤学基础研究成果

1.1 腹膜癌发生和发展机制研究

PC 发生和发展有独特的肿瘤生物学规律和特点，通常起源于腹腔游离癌细胞[2]的微转移，根据腹腔游离癌细胞的两个不同来源，形成了PC 发生和发展的肿瘤细胞定植学说[3]和肿瘤细胞包裹学说[4]（图1）：1）肿瘤细胞定植学说：肿瘤侵袭的自然过程导致原发肿瘤细胞脱落，虽然不同来源的腹腔游离癌细胞在腹膜转移的早期阶段表现出多样性，但在转移过程中均经历黏附、降解、迁移、血管生成和免疫逃逸等关键步骤，核心机制是癌细胞与腹膜表面特定结构乳斑的相互作用，形成有利于癌细胞在腹膜定植和增生的微环境；2）肿瘤细胞包裹学说：手术切除肿瘤过程中，由于手术操作导致癌细胞的医源性扩散。在创伤腹膜表面，纤维蛋白包裹和创伤愈合过程中大量生长因子的刺激下，促进脱落的癌细胞快速增生形成腹膜转移瘤。

图1 腹膜癌发生发展的肿瘤细胞定植学说（左侧）和包裹学说（右侧）

1.2 腹膜癌认识理念的转变

既往认为PC 与远处转移相同，是癌广泛转移的表现，不可治愈。基于“腹膜是一个器官”的认识，现在普遍认为PC 是一种区域性癌转移，部分经选择的病例，科学整合现有技术进行积极治疗不但能够有效控制病情进展，而且可能达到部分临床治愈。在此理念的指导下，探索发展起来了一套整合治疗新策略，核心是肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery, CRS）加腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC），该技术体系的基本原理是通过CRS 切除肉眼可见的病灶，处理宏观病变，达到组织学水平根治；通过HIPEC 清除腹、盆腔内微转移癌和游离癌细胞，处理微观病变，达到细胞学水平根治[1]。自20 世纪80年代以来，CRS+HIPEC 治疗胃肠癌PC、卵巢癌PC 的临床研究成果，进一步证实PC 是一种区域性癌转移理念的正确性。

1.3 CRS 的理论基础

CRS 是结合腹膜切除术和联合脏器切除术的积极手术方法，用于处理宏观病变。腹膜切除是治愈PC 最重要的核心技术，对于存在肉眼可见肿瘤的腹膜区域需行腹膜切除术，对于腹膜表面孤立的肿瘤结节，也可采用电烧灼气化处理。当肿瘤侵及脏层腹膜时，常需联合切除部分胃、小肠或结直肠，女性患者常需切除子宫、输卵管和卵巢。

PC 尤其是黏液性癌所致PC，常分布于肠管固定于后腹膜的3 个特定区域。这些部位的脏层腹膜活动度小，易受PC 侵及[5]。盆腔受侵时，常侵及直肠和乙状结肠，需剥离盆腔侧壁腹膜、膀胱表面腹膜、道格拉斯窝，并切除部分直肠-乙状结肠；回盲部受侵时，常侵及末段回肠及右半结肠，需行右半结肠联合切除；胃窦部在幽门处固定于后腹膜，癌细胞通过文氏孔在幽门下间隙聚集，导致胃流出道梗阻，当小网膜和幽门下间隙的肿瘤融合时，为达到完全肿瘤细胞减灭，需行全胃切除术[6]。

腹膜切除术必须使用电外科设备[7]。腹膜切除过程中，高压电外科设备在剥离面边缘形成无肿瘤热坏死区域，可最大化减灭肿瘤并减少出血。

单纯广泛肿瘤切除术不联合腹腔化疗，易造成腹、盆腔腹膜大量种植，并不能延长患者生存期，反而会产生更多损害。肿瘤进展会引起关键结构如输尿管或胆总管梗阻，并进一步侵及盆壁及盆腔血管周围组织结构。因此，当外科医师尝试对腹膜癌患者进行治疗时，必须熟练掌握术中化疗技术。

1.4 HIPEC 的理论基础

HIPEC 清除腹、盆腔内微转移癌和游离癌细胞以实现细胞学水平根治，其理论基础如下[8]：1）药代动力学优势：因“腹膜-血浆屏障”而形成的腹腔内化疗“高效低毒”的药代动力学优势；2）热疗效应：①在组织水平使癌组织内微血管阻塞，引起肿瘤组织缺血性坏死；②在细胞水平，破坏细胞自稳机制，激活溶酶体、破坏胞质和胞核，干扰能量代谢；③在分子水平，使癌细胞膜蛋白变性，干扰蛋白质、DNA 合成；3）协同作用：热疗与化疗协同抗肿瘤在43℃时明显增强；化疗药物的渗透深度可达5 mm，且热疗可提高肿瘤细胞对某些抗癌药物的反应率；4）液体冲洗：大剂量液体持续循环灌注，对腹腔内游离癌细胞和微转移灶起到机械冲刷作用，并将热量与药物均匀分布于整个腹、盆腔。常温腹腔化疗既无热疗效应，也无热疗加化疗的协同效应。

2 腹膜癌的临床研究成果

腹膜癌诊治研究发展较快，经过40年的发展历程，多项高级别循证医学证据[9-19]深化了临床肿瘤学认识（表1），推动了临床实践，形成了腹膜肿瘤学学科，其国际学术组织代表是腹膜表面肿瘤国际协作组联盟（peritoneal surface oncology group international，PSOGI）。

表1 推动腹膜肿瘤学进展的10 项高级别循证医学证据

2003年，荷兰学者Verwaal 等[11]发表了腹膜肿瘤领域第一项随机对照试验（randomized control trial，RCT），至此腹膜癌临床研究进入RCT 时代，在不同来源腹膜癌中，产生了多项高级别循证医学证据。在结直肠癌腹膜癌治疗方面，Verwaal 等[12]发现，CRS+HIPEC 组中位生存期可达22.2 个月，较对照组延长1年，该生存优势在8年长期随访中仍然存在。Glehen 等[13]的研究重复了上述生存优势，并发现对于实现完全CRS 者，中位生存期可达32.4 个月。Quénet 等[14]的研究再次扩大了生存优势，CRS+HIPEC 组和对照组中位生存期均超过41 个月，研究强调了完全CRS 的重要性，但对HIPEC 的治疗意义提出了质疑。在胃癌腹膜癌治疗方面，Yang 等[9]的研究发现CRS+HIPEC 组中位生存期达11.0 个月，较对照组延长1 倍。Bonnet 等[10]的研究将CRS+HIPEC 组中位生存期延长至18.8 个月，5年生存率达10.8%。在卵巢癌腹膜癌治疗方面，Spiliotis 等[15]的研究发现，CRS+HIPEC 治疗复发性卵巢癌，中位生存期26.7 个月，较对照组延长1 倍。Van Driel 等[16]的研究发现，CRS+HIPEC 治疗初治卵巢癌的中位生存期可达45.7个月，较对照组延长1年。在腹膜假黏液瘤治疗方面，Chua 等[17]的研究发现，CRS+HIPEC 组中位生存期196 个月，10年生存率63%，15年生存率59%。在腹膜恶性间皮瘤治疗方面，Feldman 等[18]的研究发现，CRS+HIPEC 组的中位生存期92 个月，中位无进展生存期17 个月。Yan 等[19]的研究发现CRS+HIPEC 组，中位生存期53 个月，3年生存率60%，5年生存率47%。

与国际腹膜肿瘤学发展的历史相比，中国的腹膜肿瘤学发展道路更加曲折，可概括为历史沉淀阶段、艰难起步阶段、蓬勃发展阶段，现对国内十大代表性研究进行总结，国内学术组织代表为中国抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会（Peritoneal Surface Oncology Branch of China Anti-Cancer Association），见表2[20-29]。

表2 中国腹膜转移癌诊疗十大代表性研究

2001年，陈峻青等[20]研究应用胃癌根治术联合高温低渗腹腔灌注化疗，将胃癌5年生存率较对照组提高12%。2001年，朱岭等[21]研究发现，胃癌侵犯浆膜S期，淋巴结转移N2 者，32%的患者手术时有盆腔腹膜隐匿性转移。2003年，梁寒等[22]研究发展了腹腔内丝裂霉素缓释化疗技术，将胃癌5年生存率较对照组提高30%。2006年，朱正纲等[23]研究发现腹腔热灌注化疗可降低进展期胃癌腹膜复发率，并延长生存期，5年生存率较对照组提高13%。2008年，Li 等[24]研究发现，在腹膜癌动物模型中，腹腔热灌注化疗可使生存期延长28%，腹腔肿瘤负荷下降74%。基于动物模型研究结果，2009年，Yang 等[25]完成国内首个CRS+HIPEC 治疗腹膜癌的Ⅰ期临床研究，证实其安全性可接受。2009年，崔书中等[26]，研制出我国第1 台精准腹腔热灌注化疗设备。2011年，万德森等[27]总结了中国结直肠来源腹膜癌的临床流行病学特点，发现首次手术时腹膜转移占10%～15%，复发患者中腹膜转移占40%～70%。2011年，李雁课题组[28]对CRS+HIPEC治疗胃癌腹膜癌的转移进行研究，并于2015年主持制定了国内首个腹膜癌诊治专家共识[29]-细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共识。

3 腹膜肿瘤学科的发展

腹膜肿瘤学是临床肿瘤学实践的结晶，是肿瘤学科发展历史的必然。探索腹膜肿瘤学科的发展之路，必须明确临床医学的学科划分及发展重点。

临床医学属于一级学科，外科学和肿瘤学均为临床医学属下的二级学科。腹膜肿瘤学隶属于临床肿瘤学，其核心科学问题是腹膜肿瘤发生、发展的基本规律，关键技术问题是腹膜肿瘤的综合诊治策略研究和技术体系构建。因此，腹膜肿瘤学是在外科学和肿瘤学基础上发展出来的交叉学科，发展腹膜肿瘤学，必须有坚实的肿瘤学理论基础和外科学实践基础，务必关注结构化的知识体系、关键诊治技术方法和学科体系建设（图2）。

图2 腹膜肿瘤学科结构示意图

3.1 腹膜肿瘤学结构化的知识体系

腹膜肿瘤学的结构化知识体系包括基础肿瘤学、临床肿瘤学和临床外科学的基本知识。基础肿瘤学方面，应当掌握肿瘤分子生物学、肿瘤细胞生物学和肿瘤病理学的系统知识，实验肿瘤模型构建和基本研究方法，肿瘤学大数据研究。在临床肿瘤学方面，应当掌握肿瘤综合治疗的理论，肿瘤化学治疗的基本原理和药理特点，肿瘤放疗、热疗、靶向治疗、免疫治疗及中医中药治疗的基本方法，肿瘤临床流行病学研究，肿瘤临床研究的原理、设计和实施。在临床外科学方面，应当掌握基本外科的理论和各类手术的特点和要点，从器官系统外科向区域外科转变的技术历程。

3.2 腹膜肿瘤学的关键诊治技术方法

随着实践的发展与进步，腹膜肿瘤学发展了一套有别于常规技术的关键诊治技术方法。在诊断学方面，除了常规的临床病史体检和理化检查外，还有一些特殊的检验学方法和影像学方法，突出特点是依靠一系列关键指标形成一个诊断组，用每个诊断组来表征腹膜癌的发生、发展的阶段，对机体的影响，推荐相应的治疗策略。这既是一个基于数据、经验和证据的决策过程，也是一个多变量动态分析的智慧过程。在治疗学方面，腹膜肿瘤学特别强调“以手术为主的整合治疗”，坚持以肿瘤细胞减灭术为核心、腹腔热灌注化疗为必要补充的治疗原则。在手术治疗方面，要通过强化集训培养医师良好的手术技能，过硬的心理素质、坚强的身体毅力和优秀的团队合作精神，实现从单纯的器官外科到区域外科的转变，实现从组织解剖到腹膜解剖的升级。

3.3 腹膜肿瘤学的学科体系建设

学科体系建设的重中之重是人才团队，从后备生力军发展成技术先锋、学术骨干、学科带头人、领军人才，尽管人才成长的道路漫长而艰辛，但人才成长的规律客观而明确，那就是“长期的艰苦实践，长期的深刻思考，长期的沟通协调”。在临床实践方面，模块化手术专项训练是可取之法；在学科思想建设方面，系统性工作总结是最好的方法；在沟通协调方面，多中心协同研究是最佳路径。

学科体系建设的长远之道是统筹兼顾，腹膜肿瘤学科的发展，是围绕解决腹膜癌重大难题展开的时代攻关，这既是医学问题，更是社会学问题，因此必须坚持把腹膜肿瘤学的发展结合到临床医学的发展中，将腹膜肿瘤学的进步融入到时代的进步中。因此，除了临床诊治问题之外，腹膜肿瘤学的护理问题，腹膜肿瘤学的人文问题，腹膜肿瘤学的社会问题，均属于腹膜肿瘤学的研究范畴和关注领域。

3.4 腹膜肿瘤学的学术争鸣

尽管腹膜肿瘤的理论认识和临床实践已取得阶段性进展，但诸多领域仍需要深入研究和科学探索，包括：腹膜肿瘤发生、发展的分子机制，分子病理诊断，腹膜转移的高危因素，CRS+HIPEC 的适应证，二次探查的意义，HIPEC 在此技术体系中的作用，HIPEC 维持治疗和预防性治疗的价值，HIPEC 药物组成、剂量、温度，双向化疗方案的优化，腹腔加压气溶胶化疗、靶向药物以及免疫治疗的开发应用等。

4 结语

腹膜癌诊治是临床难点，逐渐成为临床肿瘤学领域热点问题，尽管探索出了以CRS+HIPEC 为核心的综合诊疗技术体系，也取得了令人欣慰的成绩，但征服腹膜癌之路漫长而艰辛。腹膜肿瘤研究者应聚焦腹膜癌核心理论问题，深入思考、协同合作，开展基础研究、转化研究、临床研究，求真务实，丰富腹膜肿瘤学理论，推动实践进步，实现PSOGI 提出的最终使命理想：在胃肠道恶性肿瘤和妇科恶性肿瘤的自然病史中，彻底消灭局部区域复发和腹膜转移！