血管性认知障碍早期预测机器学习模型的构建

张倩，卞敏洁，何琴，黄东锋

1.中山大学附属第七医院康复医学科，广东深圳市 518000；2.广东省康复医学与临床转化工程技术研究中心，广东广州市 510000

近年来，脑血管病的死亡率有所下降，患者的生活质量有所提高，这既可能是因为疾病的早期诊断和规范化治疗，也可能与通过生活方式调整和药物治疗积极管理可控危险因素有关，但在世界范围内，脑卒中仍然是导致死亡和长期残疾的主要原因[1]。脑卒中可能直接或间接触发多种病理生理机制，而由脑卒中引起认知功能障碍可能是血管性因素、神经退行性改变因素以及混合因素等所致，其中血管性因素占主要地位[2]。大部分卒中后认知障碍可以用血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)来描述，包括血管性轻度认知障碍(vascular mild cognitive impairment,VaMCI)、痴呆前期，再到血管性痴呆(vascular dementia,VaD)的所有相关的认知损伤疾病谱。血管性认知损伤分类共识研究(Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study,VICCCS)指南将VCI 定义为，至少存在1 个认知领域的显著临床缺陷，且严重程度足以导致日常生活活动严重受限[3]。这与精神疾病诊断与统计手册第5 版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5,DSM-5)提出的诊断要点一致[4]。临床认知功能评估包括5 个核心认知域：执行功能、注意、记忆、语言和视觉空间功能，其他认知域的信息，如学习、社会认知等，有助于描述患者认知受损症状，但不是诊断VCI必需[5]。

脑卒中的危险因素与痴呆的危险因素有重叠，支持共同易感性的概念；两种疾病间流行病学特征也支持这一点[3,6]。如果脑卒中可以通过控制血管性高危因素来预防，由脑卒中引起的VCI 也可以预防[3,7]。研究表明[8-9]，高血压和糖尿病与VCI相关，胆固醇和肥胖也与其存在联系。一项大样本的横断面研究显示，糖尿病患者在语言和记忆、注意力和集中力、处理速度、执行功能和运动控制方面的表现比非糖尿病者差[10]。加强对老年人收缩压的控制可以预防轻度认知障碍的发展；他汀类药物可以防止认知能力下降，但目前没有随机临床试验明确显示他汀类药物对认知有正面或负面影响[11-12]。

在老年相关性认知障碍和脑血管疾病高发的情况下，探索一种简便、快速、有效的认知功能筛查方法十分重要。本研究以血管性高危因素构建机器学习模型以预测VaMCI，并比较不同模型识别及预测VCI的效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2020 年4 月至9 月，从中山大学附属第七医院神经内科和康复医学科门诊、住院患者及陪护中选取受试者70例，包括脑卒中患者与非脑卒中者，收集人口学信息、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白和血尿酸等常规体检中血管相关指标，填写病例报告表。

纳入标准：①年龄18～80岁；②自愿参与本研究，签署知情同意书并完成病例报告表。

排除标准：①其他可能导致认知障碍的疾病，如路易体痴呆、Pick 病、帕金森病等；②生命体征不平稳，重要脏器严重损伤或慢性病；③认知评估资料和常规体检数据不完整；④因个人原因中途要求退出。

本研究经中山大学附属第七医院科研和实验动物伦理委员会批准(No.2019SYSUSH-018)，所有数据均在医院内收集。本研究在中国临床试验注册中心注册(No.ChiCTR1900027404)。

1.2 认知功能评估及分组

研究前，对研究人员进行蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)使用培训，对评估过程中存在的问题和意见不一致处进行讨论并统一评价标准。研究人员在1 周内完成病例报告表，研究负责人和质量控制员定期监督研究过程，控制所有研究数据的质量。

经培训的康复医学科医师和治疗师在10～15 min内完成MoCA 评估。MoCA 满分30 分，包括7 个维度，评分越高，提示认知功能越好[13]。

采用MoCA 评估结果，将受试者分为三组：Mo-CA 评分≥26 分为正常组，19～＜26 分为VaMCI 组，＜19分为痴呆组。

1.3 血管性高危因素的选择

依据中国脑血管病临床管理指南[14]和专家建议，筛选广泛应用于体检或社区健康中心的血管性高危因素，如血压(收缩压和舒张压)、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白、血尿酸等指标，通过相关统计分析，选择在不同认知分组中有显著性差异的指标构建机器学习模型。

1.4 机器学习模型的选择和构建

选择支持向量机(support vector machine,SVM)和极限学习机(extreme learning machines,ELM)模型[15-16]。SVM是一种通用的前馈网络，主要用于解决机器学习领域中的数据分类问题，尤其是小样本数据分类；SVM基于非线性映射理论寻找划分特征空间的最优平面，以寻找目标样本，消除冗余样本，具有良好的鲁棒性。ELM是一种前馈神经网络的学习算法，不需要调整隐层，ELM的优势是速度更快，且能保证学习准确性。

各组按约3∶1 的比例，抽取55 例作为训练集，采用筛选出的高危因素分别构建SVM 和ELM 筛查模型，剩余15例为预测集。

1.5 统计学分析

采用Python 3.6 软件进行数据分析。计量资料正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验，均服从正态分布，用()表示，组间比较采用单因素方差分析。计算SVM 和ELM 模型预测正常、VaMCI 和痴呆的敏感性和特异性，绘制接受者操作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线，采用曲线下面积(area under curve,AUC)比较SVM 和ELM 模型的预测效能。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料

据MoCA 结果，正常组32 例，VaMCI 组23 例，痴呆组15例。三组间性别、身高、体质量和体质量指数(body mass index,BMI)无显著性差异(P＞0.05)，年龄和受教育年限组间有非常高度显著性差异(P＜0.001)。见表1。

表1 各组间一般资料比较

2.2 MoCA

三组间MoCA 总分及7 个维度分均存在显著性差异(P＜0.05)，其中延迟回忆和抽象功能损伤最严重，而命名功能和定向力损伤相对较轻。见表2。

表2 各组MoCA评分比较

2.3 血管性高危因素筛选

血管性高危因素中，收缩压、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白和血尿酸5 个因素在三组间有显著性差异(P＜0.05)，用于构建预测模型。见表3。

表3 各组血管性高危因素比较

2.4 模型比较

SVM 和ELM 模型对正常、VaMCI 和痴呆均具有良好的辨别效能(AUC ＞0.75)，SVM 模型预测正常、VaMCI 和痴呆的AUC 均高于ELM 模型(P＜0.05)。两个模型的最佳敏感性和特异性无显著性差异(P＞0.05)。见图1、图2、表4。

图1 SVM模型预测效能的ROC曲线

图2 ELM模型预测效能的ROC曲线

表4 SVM与ELM模型预测认知功能的敏感性、特异性和AUC

3 讨论

VCI，从VaMCI 到VaD，是公共健康的主要问题之一。高血压[17-18]、冠心病[19]和脑小血管疾病[20]等心脑血管疾病，血脂异常[8-9]、糖尿病[10]、高尿酸血症[21]等代谢性疾病均不同程度影响VCI 的发生发展。VCI可通过改变生活方式、药物治疗、康复、高压氧及中医针灸等很多种方法干预[22-23]，控制相关高危因素，改善认知症状，特别是在疾病早期，从而延缓病情进展，提高患者生活质量[24]。目前多数药物和非药物治疗效果相对有限[25]。运动对痴呆的防治可能有积极作用[26]，可减少认知和行为障碍，控制痴呆风险因素，如慢性非传染性疾病，促进健康相关条件(压力、睡眠)的发展，促使脑血流量增强，神经营养物质增加。运动或锻炼能够改善认知障碍及其结局，但证据等级较低[27]。针灸是治疗VCI 等认知障碍的辅助疗法之一[28]，可能通过改善神经可塑性，提升神经系统适应内外环境变化的能力而改善认知功能。对MCI患者早期进行认知训练干预，可不同程度改善整体认知、记忆、工作记忆和执行功能[29]。早期发现并控制与VCI相关的血管性高危因素，早期预测并诊断VaMCI非常重要。

本研究从体检、门诊和住院常用的血管性高危因素指标中，筛选出收缩压、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白和血尿酸5 个相关因素，建立机器学习预测模型，发现SVM 与ELM 模型对不同程度认知障碍均具有较好地辨别效能，SVM 模型优于ELM 模型，特别是预测VaMCI。

根据MoCA 评估结果，延迟回忆受损最明显，与目前研究结果一致[30-31]。记忆功能是最复杂的认知域，包括工作记忆、情景记忆、程序记忆、语义记忆和前瞻性记忆，其中工作记忆受损最先出现[32]。认知域分层理论认为[33]，认知域的底部是基本的感觉和知觉过程，顶部是执行功能和认知控制领域；各认知域间并非相互独立，顶部的执行功能对底部的感知觉过程施加控制。此理论可阐述不同神经精神疾病认知功能受损的特征模式。不同认知域损伤与VaMCI患者的血管性高危因素的关系有待进一步研究。脑卒中后不同认知域损伤程度因脑卒中的特征而异，如卒中类型、损伤范围、损伤位置和严重程度等[34-35]。缺血性脑卒中通常的受累部位与出血性脑卒中不同，受损的认知域及严重程度不同[36-37]。

本研究用于构建机器学习模型的特征指标均为临床常用，且目前研究显示其与VCI 发生的相关性较高；本研究构建的模型辨别能力较好，可应用于后续研究中。

本研究构建的机器学习模型未进行外部验证，尚需进一步临床验证，排除混杂因素，提高模型的准确性和稳定性。

综上所述，本研究基于血管性高危因素构建的SVM 和ELM 机器学习模型预测VaMCI 有良好的辨别效能，相比而言，SVM模型优于ELM模型。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。