Q开关1064nm点阵激光联合氨甲环酸治疗中重度黄褐斑临床疗效分析

屈欢欢，高 妮，鲁美恒，景 焕，李 凯，高 琳

黄褐斑是一种慢性获得性色素增加性疾病，男女比例约为1:9[1]，表现为面部对称性黄褐色斑片，常出现在面颊、前额、上唇、鼻部和下颌等部位，影响美观且治疗困难[2]。Q开关1064nm激光大光斑低能量模式为黄褐斑的常用治疗方法之一，临床应用广泛，但因其维持疗效需要多次治疗，长期的治疗可能引起色素减退而有所争议。Q开关1064nm点阵激光是调Q1064nm激光的另一治疗模式，点阵技术与调Q激光的结合旨在减少能量蓄积而降低不良反应的发生。第四军医大学西京皮肤医院使用Q开关1064nm点阵激光联合口服氨甲环酸治疗黄褐斑，取得良好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2019年1月—12月来第四军医大学西京皮肤医院就诊的黄褐斑患者60例，将患者随机分为4组，每组15例，分别为口服氨甲环酸联合Q开关1064nm FS20激光组（氨甲环酸片＋FS20）、口服氨甲环酸联合Q开关1064nm R28激光组（氨甲环酸片＋R28）、Q开关1064nm FS20激光组（FS20）、Q开关1064nm R28激光组（R28）。

入选标准：①临床诊断为黄褐斑；②病史≥1年；③年龄20～60岁；④患者同意参加本试验并签署知情同意书；⑤黄褐斑面积和严重指数（melasma area and severity index，MASI）评分[3]≥24分；⑥皮损处半年内未行任何相关治疗；⑦皮损无出血、破溃、感染等影响激光手术操作视野的状况。排除标准：①近1个月有曝晒史者；②妊娠或哺乳者；③肝肾功能异常者；④凝血功能异常者；⑤患糖尿病、心脏病等慢性病者；⑥正在使用其他方法治疗者。

1.2 方法

1.2.1 仪器与药物 ①激光治疗采用Q开关1064nm激光治疗仪（Fotona欧洲之星，德国），运用split-face模式，使用其中两个治疗手具，分别为R28及FS20手具。FS20手具工作模式为调Q激光，波长1 064 nm，脉冲频率为1～10 Hz，光斑大小10 mm ×10 mm，能量密度0.1～8.0 J/cm2，用于点阵模式。R28手具工作方式为调Q激光，波长1 064 nm，脉冲频率0.5～10 Hz，光斑2～8 mm，最高能量1 000 mJ，最高能量密度12.5 J/cm2，用于大光斑低能量模式。②口服药物为氨甲环酸片[商品名妥塞敏（transino），日本第一制药，批准文号：H20100674]，服药剂量为250 mg 每日2次（月经期间暂停服药）。皮肤检测分别使用VISIA 皮肤检测仪（Canfield 公司，美国），及Antera 3D检测仪（Miravex公司，爱尔兰）。

1.2.2 治疗方法 术前常规清洁面部皮肤并拍照，治疗时患者取仰卧位，医患均戴专用防护眼镜，根据患者皮损颜色、敏感程度、耐受程度和治疗反应调节能量密度。

FS20手具治疗参数：波长1 064 nm，光斑10 mm×10 mm，能量1.2～1.8 J/cm2，光斑无重叠，单次全面部扫描，终点反应为皮肤轻度潮红伴微红出血点，无渗液或大面积渗血。R28手具治疗参数：波长1064 nm，光斑8 mm，能量1.0～1.5 J/cm2，光斑重叠，局部多次扫描，终点反应为皮肤轻度潮红。操作时手具垂直皮损，治疗头贴近皮肤，治疗区域出现上述终点反应即可。激光治疗结束后立即予生理盐水冷敷15 min，并嘱患者术后注意防晒。激光治疗均为每月1次，连续5次。口服氨甲环酸4 个月，每月监测血液凝血功能，并观察记录月经量的变化。因氨甲环酸片主要抑制纤溶酶的作用，主要监测“血浆纤维蛋白原降解产物”，如月经经期≤1 d，或血浆纤维蛋白原降解产物异常≥2倍，应及时停药。

1.3 观察指标

MASI评分，VISIA皮肤检测仪检测紫外线色斑绝对值，棕色斑绝对值，Antera 3D皮肤检测仪检测色斑影响区域，黑素差异数值。

1.3.1 面部MASI评分 按照黄褐斑的面积、颜色深度和颜色均匀性进行定量。色素沉着面积评估：前额（F）30%、右面颊（MR）30%、左面颊（ML）30%、下颌（C）10% 4个区域进行评估。依色素斑在这4个区域的比例，分别计分：1分＜10%，2分10%～29%，3分30%～49%，4分50%～69%，5分70%～89%，6分90%～100%。颜色深度（D）和均匀性（H）评分：计为0～4分，0为无，1分为轻微，2分为中度，3分为明显，4分为最大限度。MASI=前额[0.3A（D+ H）]+右面颊[0.3A（D + H）]+左面颊[0.3A（D+H）]+下颌[0.1A（D+H）]（表1）。

表1 黄褐斑面积及严重指数评分

1.3.2 面部VISIA检测 VISIA皮肤检测仪检测紫外线色斑、棕色斑绝对值，提示皮损严重程度，取值越低，表明皮损程度越轻。

1.3.3 Antera 3D皮肤检测 面部黄褐斑区域Antera 3D影响区域、黑素差异数值，同样提示皮损严重程度，取值越低，表面皮损程度越轻。

1.4 疗效评价

每次激光治疗前及末次治疗后3个月，运用标准化数码摄影设备，拍摄患者标准面部照片。拍摄高度与患者视线平齐，拍摄距离为40 cm，分别拍摄正面及左右45度、90度角侧面照片。由2名未参与治疗的皮肤科医师运用MASI评分系统对每次激光治疗前及末次治疗后3个月黄褐斑严重程度进行评分，有差异者取其平均值。计算有效率，同时进行患者满意度调查。基本治愈：mMASI评分下降百分率≥80%；显效：mMASI评分下降百分率≥50%；好转：mMASI评分下降百分率≥10%，无效：mMASI评分下降百分率＜10%[4]。mMASI评分下降百分率=（治疗前mMASI-治疗后mMASI)/治疗前mMASI ×100%。有效率=（基本治愈例数+显效例数)/总例数×100%

1.5 统计学方法

所有数据均采用SPSS23.0统计软件进行分析和处理，不可计量资料则采用百分率（%）表示，计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（x¯±s）表示，计算中位数，各组内行配对样本t检验，组间行2个相关样本的非参数检验，P＜0.05表明数据差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

60例患者均为女性，年龄28～50岁，平均年龄（36.03±4.81）岁，病程1～8年，平均病程（4.47±2.16）年，各组患者年龄、病程及病情严重程度差异无统计学意义，具有可比性。

2.2 MASI评分

治疗后，4组患者MASI评分均明显低于治疗前（P＜0.001）（表2）。

表2 治疗前后4组患者MASI评分 （x¯ ±s，分）

2.3 VISIA及Antera 3D检测结果

治疗后，4组患者VISIA检测紫外线色斑绝对值、棕色斑绝对值评分均明显低于治疗前（P＜0.01）（表3、表4）。

表3 治疗前后4组患者VISIA检测紫外线色斑 绝对值数值比较 （x¯ ±s）

表4 治疗前后4组患者VISIA检测棕色斑 绝对值数值比较（x¯ ±s）

治疗后，4组患者Antera 3D色素影响区域数值低于治疗前（表5），其中口服药物联合Q开关1064nm点阵激光治疗组差异最明显（P＜0.001）。治疗后，4组患者Antera 3D黑素差异数值，除单纯使用Q开关1064nm R28手具治疗组无统计学差异外，其余3组均有改善（表6）。

表5 治疗前后4组患者Antera 3D 色素影响区域 数值比较（x¯ ±s）

表6 治疗前后4组患者Antera 3D 黑色差异 数值比较（x¯ ±s）

2.4 各组间临床疗效

治疗前后4组组间疗效不同，口服氨甲环酸联合Q开关1064nm点阵激光组疗效明显优于其他3组；口服氨甲环酸联合激光治疗组疗效优于未口服药物组，在未口服药物的两组中，单纯Q开关1064nm点阵激光组优于单纯Q开关1064nm常规激光组，各组间治疗疗效对比见图1。各组治疗前后临床对比照片见图2。4组患者治疗后有效率见表7。

表7 治疗前后4组患者有效率比较 [例(%)]

图1 4组患者治疗前后MASI评分比较

图2 4组黄褐斑患者治疗前后临床表现

2.6 患者满意度

5次治疗后，4组患者中，口服氨甲环酸联合Q开关1064nm点阵激光治疗组满意率最高（表8）。

表8 治疗组及对照组满意率比较 [例(%)]

2.7 血浆纤维蛋白原降解产物

口服氨甲环酸治疗的患者治疗前后血浆纤维蛋白原降解产物均在正常范围内，无统计学差异（表9）。

表9 两组口服氨甲环酸患者治疗前后血浆纤维蛋白原降解产物数值比较 （¯x ±s，μg/ml）

2.8 不良反应

研究期间，口服氨甲环酸治疗患者中2例出现月经量减少，监测血凝无异常。后期随访，停药后月经量恢复正常。2例患者面颊局部出现轻度点状色素减退，均为使用Q开关1064nm激光大光斑低能量模式治疗患者。考虑与局部多次重复治疗有关，暂停色素减退区域治疗，随访3个月均恢复正常。所有患者均无瘢痕等严重不良反应。

3 讨论

黄褐斑是一种常见的损容性皮肤病，发病机制复杂，多与遗传易感性、雌激素水平、紫外线照射以及皮肤屏障功能受损等有关[5]。目前认为其发病本质可能是先天存在某种缺陷的黑素细胞对外界轻微刺激产生的一种炎症反应，继而导致黑素过度增加[6]。中重度黄褐斑尚无单一高效的治疗方法[7]，目前治疗以改善症状、控制病情为目标，以综合治疗为思路[8]。

氨甲环酸是一种常用的止血药，由于其治疗黄褐斑的新功效而得到关注。实验表明，氨甲环酸可通过抑制血浆酶原激活体，对酪氨酸酶产生增强作用，阻断纤溶酶原转化为纤溶酶，从而影响黑素细胞和角质形成细胞间的联系，达到抑制黑素合成的功效[9]。临床研究发现，连续口服小剂量氨甲环酸1个月可改善黄褐斑，延长疗程优于增加剂量，患者停药后不会发生色斑面积扩大或色素加深[10]。

Q开关1064nm激光基于选择性光热作用原理发挥疗效[11]，通过对靶目标黑素颗粒的爆破，使黑素颗粒变小，从而被巨噬细胞吞噬而排出体外。Q开关1064nm激光点阵模式结合了调Q技术与聚焦点阵技术[12]，产生阵列样排列的微小光束作用于皮肤。光斑能量均匀，治疗时覆盖部分皮肤组织，黑素颗粒吸收的累积能量较低，可减少色素脱失等不良反应的发生。大光斑、低能量的治疗模式能够针对黑素细胞内或细胞间的黑素颗粒进行选择性爆破，低能量、多次爆破使黑素细胞功能失活或抑制[6]。

近年来，Yue等[13]采用Q开关1064nm激光点阵模式对27例黄褐斑患者进行治疗，共治疗8次，间隔2～3周，结果提示治疗后70%的患者得到了良好改善。Kim等[14]、Chan等[15]学者使用1064nm低能量模式治疗黄褐斑，发现部分患者出现黄褐斑复发、皮损颜色反弹性加深及点状色素脱失等现象，具体机制尚不明确。本研究采用Q开关1064nm点阵激光联合口服氨甲环酸治疗中重度黄褐斑，发现其可有效降低中重度黄褐斑患者MASI评分。借助于VISIA及Antera 3D皮肤检测仪检测，发现其治疗后检测值较前明显降低，优于其他治疗组，同时患者满意度高，无色素沉着、色素减退等严重不良反应的发生。

此外，MASI评分是黄褐斑严重程度和疗效评估的经典方法[16]，但评估结果因其依靠评估者主观识别而具有一定局限性。VISIA皮肤检测和Antera 3D皮肤检测近年来逐渐应用于临床，且因其为无创检查而受到医生的青睐，用于评估黄褐斑皮损处黑素变化严重程度。VISIA皮肤检测仪的紫外线色斑、棕色斑和Antera 3D皮肤检测仪的影响区域及色素差异均对应黑素，本研究发现患者黄褐斑的严重程度与检测结果的数值呈相关性，且治疗后数值较治疗前下降，从另一角度提示治疗的有效性。