真实世界研究对原研药与仿制药药效评价的研究进展

张建楠 周越菡＊ 罗 俊

（1.桂林医学院药学院，广西 桂林 541199；2.广西医科大学第一附属医院，广西 南宁 530021）

1 真实事件研究概念与发展进程

1.1 概念

美国食品药品监督管理局（FDA）将真实世界证据（RealWorld Evidence，RWE）定义为“关于医疗产品的使用、潜在益处或风险的临床证据，这些证据来自对真实世界数据的分析”[1]。英国医学科学院采用了类似的定义：“从常规随机对照试验背景之外收集的临床相关数据产生的证据”。这些定义和其他定义的共同点是关注与临床相关且源自常规临床实践的证据[2]。也可理解为RWE是一种技术整理，将来自临床系统的所有常规收集的患者信息整理成一个综合的、可均匀分析的数据集（大数据），以尽可能最好和可比较的方式反映治疗现实。RWE可用作传统临床试验的补充证据来源，以扩大外部有效性并生成额外的证据，以对个别患者进行最佳护理[3]。真实世界数据的一个来源是收集并存储在电子健康记录（EHR）中的信息，这是医疗护理的常规部分，当这些数据具有足够的数量和完整性时，可以成为生成RWE的可靠数据源。

1.2 发展进程

真实世界是相对于理想世界的，早在1954年，美国著名病毒学家索尔克（Salk）运用RWS的方法关于脊髓灰质炎疫苗的有效性与安全性进行了研究[4]。39年后，Kaplan等[5]人首次提出“RWS”这一概念。2010年，中医科学家将这一概念引入中国。2016年，《21世纪治愈法案》在美国国会通过，该法案明确真实世界数据可以在合适情况下作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发的审批证据。随着这一法案的颁布，制药巨头将真实世界研究作为今后发展的重要方向。从2018年开始，我国也已系统性开展和使用RWE支持药物研发和监管决策的工作。药品和医疗器械审评机构陆续发布了相关指导原则，并在审评实践中开始应用RWE。2018年，在第八届中国肿瘤学临床试验发展论坛（CTONG年会）上，中国首个RWS指南（《2018年中国真实世界研究指南》）发布。之后我国相继发布了指导原则包括《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》等[6]。

2 原研药与仿制药的概念及应用

美国食品药品监督管理局（FDA）将“仿制药”定义为与已上市的原研药物具有相同剂型、药品安全性、药效强度、给药途径、药品质量、药物性能特征和预期用途的药物[7]。欧洲药品管理局（EMA）将仿制药定义为与参比药物具有相同定性和定量组成的活性物质和相同药物形式的药物，并且其与参比药物的生物等效性已通过适当的生物利用度研究证明[8]。药品费用在各国医疗支出中占比很高，原研药的成本仍然是患者、护理人员和政策制定者关注的问题。使用仿制药可以帮助控制药物支出。有很多关于从原研药转向仿制药的已发表证据，特别是关于处方药和药剂师在仿制药使用和仿制药替代的机会中的作用，以及关于医务人员对仿制药替代的患者的接受程度[9-10]。根据意大利法律（《意大利的专利法和卫生法条例》第95/2012号法令），意大利的所有医师或药剂师都必须为患者提供机会，用较便宜的仿制药替代处方的非仿制药、可互换药品。

3 真实事件研究法对原研药与仿制药的临床综合评价

随着各国新药进入我国市场，不同品牌的药品质量相差较大，患者和医生担心仿制药在临床上效果可能不如原研药。1984年，美国食品药品监督管理局被授权基于平均生物等效性的证据批准仿制药，其标准为与原研药的活性成分的生物利用度没有显著差异[11]。自2015年我国药品审评审批制度改革以来，药物研发和审评监管环境发生了巨大变化。新修订的《药品管理法》和一系列配套规章和指导原则的颁布实施，进一步强调支持药物创新，鼓励新药研制，也推动了监管科学研究的发展，为药物研发和评价提供新工具、新标准、新方法。2018年，全国药政工作会议上明确今后药政工作重点任务之一是根据《中国药品综合评价指南参考大纲》[12]提供的药品评价方法，结合真实世界数据，对原研药与仿制药进行临床综合评价，验证仿制药与原研药的一致性。现如今，国内外许多医疗工作者通过真实世界数据对原研药与仿制药进行药效的一致性评价。例如，Seung Yeon Son等人通过分析444名服用一线免疫抑制药物他克莫司的仿制药（Tacrobell[TCB]）与245名服用原研药（Prograf[PGF]）的患者的数据，对比他克莫司在肾移植受者中的长期疗效和安全性，得出结论TCB是与原研药他克莫司相当的替代品[13]。Nikolaos G.Patsourakos等人对心血管疾病用药氯吡格雷苯磺酸盐制剂的仿制药与原研药通过真实世界方法研究得出两者具有相似的疗效和安全性的结果，他们支持在心血管疾病患者管理中常规使用这种低成本仿制氯吡格雷[14]。陈嘉宁、王匀等人通过真实世界研究法分析了124例非重症CAP患者的病历资料对比两组患者临床疗效与安全性，得出左氧氟沙星仿制药与原研药治疗非重症CAP的疗效相近的结论[15]。弓晓皎等人对社区获得性肺炎的治疗药物亚胺培南西司他丁钠制剂的仿制药及其原研药进行有效性、安全性、经济性评价，研究表明，两者临床有效率与不良反应发生率相似，无统计学差异，相比之下，仿制药具有较大的成本—效果优势，可以有效降低患者的医疗负担[16]。洪小媛等人对阿卡波糖仿制药和原研药对2型糖尿病的治疗进行临床综合评价，结果表明仿制药与原研药的疗效无明显差异，药品质量有保证，两者经济性和可及性趋同，不良反应率低，副作用轻[17]。阿卡波糖仿制及原研药在真实世界的临床综合评价结果基本一致，都可作为2型糖尿病患者的长期用药选择。边研对硫酸氢氯吡格雷片的原研药与两种国产仿制药进行临床综合评价，结果显示原研药硫酸氢氯吡格雷片与仿制药具有足够的研究证据证实其具有较高的疗效和安全性，差异均无统计学意义[18]。

以上研究证明了运用真实世界数据对临床用药做出综合评价的必要性，该方法将为我国医疗改革政策提供强力支持。

4 结语

真实世界研究（RealWorld Study，RWS）作为临床研究中的一个新概念，在医药学领域引起了世界各国科研人员的重视。我国对真实世界研究的整体实力不及国外；国内外对现实世界的研究在各地区参差不齐，国内研究主要在一些发达省市，省市之间缺乏密切合作；国外研究主要分布在美国、英国、德国等发达国家，国家间的合作比较密切。并且国内外研究的热点和核心方向也各不相同。这一专业领域还处在发展阶段，还存在许多误区和盲区，在研究和应用上还有许多困难和挑战。

虽然适用于RWD的大多数传统数据处理和分析工具可用于识别和减少现实世界研究中固有的一些局限性的影响，但现实世界的数据集需要开发新的方法或应用程序来释放他们的全部潜力。足够强大的RWE的开发最终将取决于药物流行病学家、统计学家、数据科学家和学者等专家携手合作释放RWD的科学潜力，从而设计生成可靠的RWE，解决一些隐藏的问题。RWD的发展应用在未来将给人们带来更多机会。