血尿酸、MMP-2、MMP-9水平对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后脑出血转化的预测价值

何红飞 陈薇薇 余丹华

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）[1]占脑卒中患者的60%以上，且仍有上升的趋势。静脉用重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（re⁃combinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是目前治疗AIS 最为有效的方式，但由于禁忌证版本、使用剂量不一致，导致治疗效果也受到一定程度影响。血尿酸能有效反映人体代谢紊乱，研究表明其与脑卒中有密切联系[2]；血浆基质金属蛋白酶（matrix met alloproteinases，MMP）则被认为对溶栓后出血有预测作用[3,4]。因此，为更好地评估临床AIS 出血的预后，本次研究分析血尿酸、MMP-2、MMP-9对AIS患者溶栓治疗后脑出血的预测价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年8 月至2020 年9 月于义乌市中心医院神经内科收治的186 例AIS 患者，其中男性111 例、女性75 例；年龄45～80 岁，平均年龄（66.42±10.97）岁，接受rt-PA 静脉溶栓治疗，本次研究获得医院医学伦理委员会审批。纳入标准包括：①符合临床AIS 的诊断标准[5]；②静脉溶栓至发病时间＜4.5 h；③患者或家属对本次研究了解知情。排除标准包括：①合并脑卒中、头部外伤以及颅内出血病史；②合并颅内肿瘤、动脉瘤，活动性内出血，蛛网膜下腔出血；③有颅内手术史。

1.2 方法 所有患者均给予心电图监护，并接受rt-PA 0.9 mg/kg，静脉溶栓治疗，10%rt-PA 静脉推注，剩余90%于1 h静脉滴注。溶栓治疗后1 d采集患者肘静脉血3 ml，置于抗凝管内摇匀，以1500 r/min离心15 min，提取血清，低温保存待测。采用酶联免疫吸附法检测患者血清MMP-2、MMP-9 水平；采用尿酸氧化酶法测定患者血尿酸水平。仪器为全自动生化分析仪（由贝克曼公司生产）。

溶栓治疗后24 h患者行头部CT，判断有无脑出血，同时根据欧洲卒中协作研究对颅内出血转化的定义标准以及影像学评估标准[6,7]诊断是否出现脑出血转化。按是否出现出血转化分为出血转化组和未出血转化组，比较两组的临床资料，包括年龄、性别、合并高血压、糖尿病、房颤等相关既往病史以及发病至溶栓治疗的时间，同时测定患者溶栓治疗神经功能缺损评分（national institutes of health stroke scale，NIHSS）[8]。

治疗后根据CT 表现将其分为预后良好和预后不佳，评定标准根据改良Rankin（modified Rankin scale，mRS）评分进行评估[9]：mRS 评分≤2 分为预后良好组，mRS 评分＞2 分为预后不佳组。比较两组的血尿酸、MMP-2、MMP-9 水平，并采用ROC 曲线分析血尿酸、MMP-2、MMP-9 对AIS 患者溶栓治疗后脑出血及预后的预测价值。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）表示。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 186 例AIS 患者中有49 例发生脑出血情况为出血转化组，137 例为未出血转化组。出血转化组和未出血转化组的一般资料和NIHSS 评分、发病至溶栓治疗时间及血液学指标比较见表1。

表1 出血转化组和未出血转化组的临床资料比较

由表1 可见，出血转化组患者静脉溶栓后的血尿酸水平低于未出血转化组，溶栓治疗前NIHSS 评分、发病至溶栓治疗时间以及MMP-2、MMP-9 水平高于未出血转化组，高血压、房颤既往病史、吸烟史占比高于未出血转化组，差异均有统计学意义（t分别=10.39、5.36、3.90、11.26、6.20，χ2分 别=7.14、10.26、5.42，P均＜0.05）。两组患者的年龄、性别比、糖尿病占比比较，差异均无统计学意义（t=1.30，χ2分别=0.36、3.06，P均＞0.05）。

2.2 不同预后情况AIS患者血尿酸、MMP-2、MMP-9水平比较见表2

表2 不同预后AIS患者血尿酸、MMP-2、MMP-9水平比较

由表2 可见，预后不佳组静脉溶栓后的血尿酸水平低于预后良好组，MMP-2、MMP-9 水平高于预后良好组，差异均有统计学意义（t分别=5.42、19.57、13.04，P均＜0.05）。

2.3 血尿酸、MMP-2、MMP-9 水平对AIS 患者静脉溶栓后脑出血转化的预测价值见表3

表3 血尿酸、MMP-2、MMP-9水平对AIS患者静脉溶栓后脑出血转化的预测价值

由表3 可见，血尿酸、MMP-2、MMP-9 预测AIS患者静脉溶栓后脑出血转化的AUC 分别为0.78、0.80 和0.83，临界值分别为317.63 mol/L、3.84 ng/L和391.14 mg/L；MMP-9 的灵敏度和特异度最高，分别为70.40%、91.67%。

2.4 血尿酸、MMP-2、MMP-9 水平对AIS 患者预后的评估价值见表4

表4 血尿酸、MMP-2、MMP-9水平对AIS患者预后的评估价值

由表4 可见，血尿酸、MMP-2、MMP-9 预测AIS患者预后的AUC 分别为0.73、0.79和0.82，临界值分别为388.89 mmol/L、3.93 ng/L 和400.12 mg/L；MMP-9 的灵敏度和特异度最高，分别为67.50%、90.45%。

3 讨论

rt-PA 溶栓治疗是公认的治疗AIS 的有效方法，但AIS 患者溶栓治疗后可能产生出血转化情况，有可能加剧患者病情，甚至导致死亡[10]。血尿酸是人体嘌呤代谢的产物，排泄与生成决定其水平高低，可作为人体代谢紊乱较典型的“风向标”；近年来，在AIS 脑出血转化的相关研究中MMP-9、血尿酸的相关报道较常见，然而MMP-2 则并不多见[11]。因此，本次研究分析MMP-2 与MMP-9、血尿酸预测AIS患者溶栓治疗后脑出血转化及预后的价值。

本次研究结果显示，出血转化组的高血压、房颤和吸烟史所占比、溶栓治疗前NIHSS 评分和发病至溶栓治疗时间均高于未出血转化组（P均＜0.05），提示高血压、房颤和吸烟史、NIHSS 评分以及发病至溶栓治疗时间延长可能是导致AIS 患者溶栓治疗后脑出血转化的危险因素。张守成等[12]也在报道中指出，高血压病史、溶栓前NIHSS 高评分容易出现溶栓后出血转化，但同时该报道发现房颤病史和发病至溶栓治疗时间并非脑出血转化的危险因素，与本次研究结果不完全一致，可能是该报道纳入研究样本量较小，患者既往病史构成比存在一定差异。这种差异可能影响最终结果。

同时本次研究发现，与未出血转化组比较，出血转化组患者的MMP-2、MMP-9 水平明显增高，血尿酸水平则有所降低（P均＜0.05），提示血尿酸和MMP-2、MMP-9 可能参与AIS 患者溶栓治疗后脑出血转化的发生过程。可能与血尿酸能抑制炎症级联反应，降低血脑屏障通透性，进而有效减轻中枢神经受损有关[13]；MMP-2、MMP-9 参与AIS 患者溶栓治疗后脑出血转化的发生。机制可能与MMP-2和MMP-9 水平上调，加快层黏蛋白、纤维黏蛋白和基底膜的降解，增加血脑屏障的通透性有关。而Carbone 等[14]在临床实践中发现，rt-PA 溶栓治疗后AIS 患者第1 天的MMP-9 水平明显上升。另一方面，在针对不同预后情况AIS 患者的血尿酸和MMP-2、MMP-9 水平比较中，发现预后不佳患者的MMP-2、MMP-9 水平明显高于预后良好的患者，血尿酸则低于预后不佳组（P均＜0.05），提示血尿酸和MMP-2、MMP-9不但参与AIS患者溶栓治疗后脑出血转化的发生，还可能参与了其发展的过程。分析可能是MMP-2、MMP-9 能溶解胶原成分，使脂质含量上升，增加斑块不稳定性，同时由于MMP-2、MMP-9 水平上调，使血脑屏障通透性增加，但由于中性粒细胞和水分游离出血液，导致血脑屏障受损，进而产生脑水肿和脑损伤，形成恶性循环；而血尿酸可清除氧自由基，减轻氧化损伤，减少动脉与毛细血管的出血风险，血尿酸水平降低，则氧自由基大量积聚，损伤星形胶质细胞、内皮细胞等，并破坏神经血管，引发大量的脑实质出血，甚至加剧病情，导致预后较差。

在对AIS 患者溶栓治疗后脑出血转化和预后的预测价值分析中，本次研究发现，血尿酸和MMP-2、MMP-9 预测AIS 患者静脉溶栓后脑出血转化的AUC 分别为0.78、0.80 和0.83，MMP-9 的灵敏度和特异度最高；同时三者评估AIS 患者预后结局的AUC 分别为0.73、0.79 和0.82，MMP-2 和MMP-9 的评估效能与特异度均好于血尿酸，分析其原因，可能是MMP-2、MMP-9 的高表达降解颅内血管的基底膜，造成血脑屏障受损，彻底地参与了脑出血转化的发生、演变过程。孙凡等[15]亦在研究表示可通过监测MMP-9水平来评估患者病情及预后情况。

综上所述，血尿酸、MMP-2、MMP-9不但能有效预测AIS 患者溶栓后脑出血，还可有效地评估患者预后，具有较为重要的临床意义。同时应注意到本次研究尚存在的局限性与不足，未对溶栓治疗后不同时段的血尿酸、MMP-2、MMP-9水平加以分析，且溶栓后出血的影响因素较多，有待于更深入地研究。