紫杉醇腹腔热灌注化疗对胃癌腹膜转移患者生存期的影响

姚海波 胡俊峰 邵钦树

在世界范围内，胃癌是常见的恶性肿瘤，其发病率居恶性肿瘤的第四位，我国胃癌发病率及病死率居于全世界首位[1]。胃癌的发病相对比较隐匿，早期无明显症状。患者常不能及时就诊，发生淋巴结和腹腔转移的可能性较大。多数胃癌患者在就诊时已经是进展期。研究发现，进展期胃癌侵及浆膜层常导致腹膜转移癌，15%～50%患者初诊即存在腹膜转移癌，35%～50%患者术后复发的主要形式为腹膜转移癌[2]。此类患者往往预后较差，中位生存期小于6 个月[3]。长期以来，全身化疗是该类患者唯一的选择，但疗效欠佳。外科手术也仅作为姑息手段用于治疗梗阻等肿瘤相关并发症。因此，如何提高胃癌腹膜转移患者的生存期及生存质量，具有较高的临床意义。本次研究旨在探讨胃癌腹膜转移患者使用紫杉醇腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016 年1 月至2018 年12 月浙江省人民医院使用紫杉醇HIPEC 的55 例胃癌腹膜转移患者的临床资料，对其临床及病理资料进行回顾性分析。本次研究符合本院伦理学要求。纳入标准包括：①胃癌以原发灶病理学检查结果为确诊标准，均于术前行CT、MRI或PET等影像学检查提示：除腹膜外未发生其他脏器转移。术中可见腹膜或大网膜结节且冰冻病理明确腹膜转移诊断；②HIPEC前检测血常规、肝功能、肾功能均无明显异常；③Kamof⁃sky 评分≥70；④年龄在20～75 岁；⑤无严重心、肺、脑疾病及出血倾向；⑥既往均未接受过放疗或化疗。排除标准包括：①年龄＜20 周岁或＞75 周岁；②血清胆红素水平高于正常值的3倍；③肝脏转氨酶指标高于正常值的3 倍；④血清肌酐水平＞133 mol/L；⑤伴其他肿瘤性疾病或腹膜外播散者；⑥术前接受其它化疗和免疫治疗；⑦严重出凝血功能障碍患者；⑧伴随肿瘤破裂出血或有消化道梗阻的患者。

1.2 方法 所有患者均行腹腔镜探查术，术中冰冻病理明确诊断腹膜转移。采用BRTRG-I型高精度体腔热灌注治疗系统（控温精度达±0.1 ℃）行HIPEC。术中于肝脏膈面、脾窝及两侧盆腔各放置一根HIPEC 专用导管。术后第1 天、第3 天、第5 天行HIPEC治疗。HIPEC治疗用药为：紫杉醇175 mg/m2，总剂量分3 次使用，溶于0.9%的氯化钠溶液3 000 ml。进行HIPEC 时，将循环管道以两进两出的方式连接术中置入的4 根HIPEC 专用导管，使热灌注液循环式灌入腹腔。灌注速度500～600 ml/min，灌注温度（43±0.1）℃，灌注时间60 min。

1.3 随访 通过门诊随访、病案查询和电话随访等方式，随访内容包括患者生存状态、疾病治疗情况、生存时间等。随访术后3年。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0 统计学软件进行分析，采用Kaplan-Meier 法进行生存分析绘制生存曲线，以Log rank 检验分析单一变量差异是否存在统计学意义，有差异的变量通过Cox 回归模型行多因素分析。设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 55 例胃癌腹膜转移患者行HIPEC 后，中位生存时间11 个月，1 年生存率可以达到49.09%，3 年生存率为5.45%。

2.2 胃癌腹膜转移患者行HIPEC 后生存期影响因素的单因素分析见表1

表1 胃癌腹膜转移患者行HIPEC后生存期影响因素的单因素分析

由表1 可见，胃腺癌的患者相对于印戒癌和混合型癌的患者生存率较高，肿瘤类型对胃癌腹膜转移患者行HIPEC 后生存率有明显影响，差异有统计学意义（χ2=12.97，P＜0.05）；性别、年龄、分化程度和肿瘤标志物对胃癌腹膜转移患者行HIPEC 后生存率无明显影响，差异均无统计学意义（χ2分别=0.08、0.65、1.45、0.04，P均＞0.05）。

2.3 多元线性回归分析 肿瘤类型不能独立影响胃癌腹膜转移患者行HIPEC 后的生存率（χ2=3.03，P＞0.05）。

3 讨论

我国是胃癌的高发国家，大部分患者确诊时已是进展期肿瘤，多数已出现腹膜转移。胃癌腹膜转移会导致患者形成恶性腹水，严重影响患者预后。单纯手术治疗或单纯化疗均不足以控制胃癌腹膜转移。近年来，HIPEC 治疗胃肠道恶性肿瘤腹膜转移得到广泛重视。针对腹腔恶性肿瘤和恶性腹水的治疗方面具有其独特的优势[4]，已在多种恶性肿瘤腹膜转移的治疗中取得了良好的效果[5,6]。

对于腹腔内化疗的方案，目前也还没有达成统一。早期，研究者们多使用丝裂霉素行腹腔内化疗，其中位生存期在10 个月左右，1 年生存率约为40%～50%[7]，随后丝裂霉素联合铂类或5-氟尿嘧啶被应用于临床，但是其中位生存期与单药使用丝裂霉素并无多大差别[8]。近年来，有研究将紫杉醇应用于腹腔内化疗，可将中位生存期提高到20 个月左右，1 年生存率可达70%～80%，效果明显[6,9]。本次研究使用了紫杉醇作为胃癌腹膜转移患者HIPEC的用药，可以提高此类患者的生存期。

本次研究分析了55 例胃癌腹膜转移患者的临床病例资料，发现胃癌腹膜转移患者使用紫杉醇行HIPEC 后，中位生存时间达到11 个月，1 年生存率提高到49.09%，而相关文献报道此类患者的中位生存时间只有6 个月[3]。在胃癌组织病理学分型中，以印戒细胞癌易发生腹膜转移癌，即使是在早期胃癌中，印戒细胞癌发生腹膜转移癌的概率也较高。本次研究中胃腺癌患者有49 例，占89.09%，生存分析显示胃癌肿瘤类型可能与预后相关，胃腺癌患者的生存期高于印戒细胞型和混合型肿瘤。相关文献也发现胃癌的病理类型与预后具有相关性，高、中分化腺癌预后优于低分化腺癌，而印戒细胞癌及黏液腺癌预后最差[10]。但是进一步多元线性回归分析显示，肿瘤类型不能独立影响胃癌腹膜转移患者行HIPEC 后的生存率。这可能与本次研究样本量较少有关，这也是本次研究的不足之处。

综上所述，对于胃癌腹膜转移的患者，特别是胃腺癌的患者，使用紫杉醇行HIPEC 可以延长患者的生存期。实际临床工作中，需根据肿瘤患者的具体情况和各治疗中心的软硬件条件，在多学科诊疗团队的指导下选择合适的个体化治疗手段。