乳酸脱氢酶与脑卒中后下肢孤立性远端深静脉血栓形成的相关性

黄琪琪 邓斌斌 任文炜

脑卒中是成年人残疾的主要原因[1]，下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是脑卒中患者的常见并发症之一，分为近端深静脉血栓（proxi⁃mal deep vein thrombosis，PDVT）和孤立性远端深静脉血栓（isolated distal deep vein thrombosis，ID⁃DVT）。IDDVT 受到的关注相对较少，相关研究较少。乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）是一种参与细胞代谢和周转的细胞质酶[2]。既往研究发现LDH 与心脏泵血栓、肺栓塞、髂股静脉血栓的形成有关[3～5]，高血清LDH 水平是PDVT 的危险预测因素[6]。本次研究LDH与脑卒中后下肢IDDVT的相关性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2013 年2 月至2019 年10 月期间在温州医科大学附属第一医院神经内科病房治疗的脑卒中患者。纳入标准为：①年龄18 岁以上；②7 d 内新发的急性脑卒中（包括缺血性和出血性）；③入院后2 周内经B 超确诊为IDDVT。排除标准为：①入院时伴有其他血栓性疾病患者，包括脑静脉血栓形成、肺栓塞和PDVT 形成；②静脉血栓栓塞症病史患者；③有短暂性脑缺血发作史、蛛网膜下腔出血和脑肿瘤患者；④脑卒中发病前1 个月使用过抗凝药物患者。本次研究通过本院伦理审查批准。共收集了3 002 例脑卒中患者，其中男性1 831 例、女性1171 例；年龄22～100 岁，平均年龄（67.32±12.20）岁。

1.2 方法 收集所有患者的基本人口学资料和临床数据，包括患者年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、脑卒中类型（脑梗死、脑出血）、高血压病史、糖尿病史、肾病史、房颤史、烟酒史，以及住院期间抗血小板和抗凝药物使用情况。采用美国国立卫生研究院卒中评定量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评估患者入院当天的脑卒中严重程度。所有患者均于入院后24 h 内，在隔夜禁食后第二天清晨6∶00～7∶00 采血，测定血清LDH 水平、血小板计数和D-二聚体水平。入院后2 周或出现DVT 症状时采用HDI 5000 系统彩色多普勒超声（由美国飞利浦ATL 公司生产）评估患者下肢血栓情况，超声检查结果由超声科2 名副主任医师或主任医师共同判定。

所有患者根据B 超检查结果是否存在下肢血栓分为IDDVT 组及非IDDVT 组。比较两组间人口学及临床资料，比较有差异的变量将进一步纳入后续回归分析中。采用多因素logistic回归分析血LDH 水平与IDDVT 的关系，LDH 按四分位数（≤193 U/L、194～223 U/L、224～226 U/L、≥267 U/L）分层，并以第二层（194～223 U/L）作为参照。模型控制了年龄、性别、BMI、高血压病史、糖尿病史、烟酒史、D-二聚体水平、NIHSS 评分以及抗血小板和抗凝药物使用情况。本次研究进一步采用了限制性立方样条图（restricted cubic spline，RCS）来对数据进行拟合，拟合模型控制了上述年龄、性别等存在组间差异的混淆因素，在非线性检验中，P＞0.05说明两者间呈线性关系，P＜0.05 说明两者间呈非线性关系。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数±标准差（）表示。计量资料比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。设P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间人口学及临床资料比较见表1

表1 两组间人口学及临床资料比较

由表1可见，IDDVT 组的年龄、LDH 水平高于非IDDVT 组，BMI 低于非IDDVT 组，差异均有统计学意义（t分别=16.70、5.90、2.30，P均＜0.05），IDDVT组的男性、吸烟史、饮酒史比例均低于非IDDVT 组，高血压病史、糖尿病史、抗血小板治疗、抗凝治疗比例均高于非IDDVT 组，差异均有统计学意义（χ2分别=96.28、46.69、16.94、3.94、4.58、93.39、148.38，P均＜0.05），IDDVT 组的NIHSS 评分、D-二聚体水平均高于非IDDVT 组，差异均有统计学意义（Z分别=6.33、9.76，P均＜0.05）；两组间肾病史、房颤史、脑卒中类型和血小板计数比较，差异均无统计学意义（χ2分别=0、0、0.01，t=1.01，P均＞0.05）。

2.2logistic回归模型结果见表2

表2 logistic回归模型结果

由表2可见，多因素logistic回归模型结果表明，在控制了年龄、性别等混淆因素后，高血清LDH 水平者（≥267 U/L）其IDDVT风险更高。年龄、男性、饮酒史、D-二聚体水平、入院时的NIHSS 评分以及住院期间抗血小板和抗凝治疗均是IDDVT 的危险因素（P均＜0.05）。

2.3 LDH与IDDVT发病风险间的关系见图1

图1 LDH与IDDVT发病风险的RCS

由图1 可见，随着LDH 水平的升高，IDDVT 风险（OR 值）也随之升高，两者间呈线性关系（χ2=0.70，P＞0.05）。

3 讨论

脑卒中后下肢DVT 形成是脑卒中患者经常出现的并发症。既往研究表明，在没有接受预防性治疗的缺血性脑卒中患者中，DVT 的发生率高达80%[6]，而肺栓塞则是继发于DVT 的最常见的死亡原因。DVT 的发病最早可在脑卒中发病后第2 天，并在7d内达到高峰[7]。在IDDVT 中，20%的患者其血栓会延伸到近端静脉[8]，而高达33%的IDDVT 与无症状的肺栓塞有关[9]。因此，IDDVT 的早期识别及干预对脑卒中患者的预后有重要意义。本次研究通过一项大样本横断面调查探索了脑卒中后IDDVT的相关危险因素。

本次研究结果显示，IDDVT 患者的LDH 水平明显高于对照组（P＜0.05），高血清LDH 水平（≥267 U/L）的脑卒中患者的IDDVT 发病风险增加约1.30 倍，并且在控制了其他年龄、性别等混淆因素后，该结论保持一致。国外的研究表明高血清LDH水平是PDVT 的危险因素[10]，然而该研究没有在ID⁃DVT 患者中进行分析。本次研究进一步扩展了上述结论，LDH 对PDVT 或者IDDVT 而言均可能是危险因素。LDH 影响静脉血栓的潜在机制目前尚不明确，升高的LDH 可能与血管内红细胞溶血以及组织细胞损坏相关[11]。LDH主要存在于人体组织细胞中，当静脉血栓形成时，由于血液循环障碍导致局部组织缺血缺氧，水肿变性，甚至发生坏死，组织细胞中的LDH 释放入血，导致LDH 水平的升高[4]。未来需要做进一步的研究来分析其潜在机制。

在本次研究中的logistic模型中，男性患IDDVT的风险只有女性的1/2。虽然也有研究发现女性脑卒中患者更容易出现DVT[12]。许多研究表明，口服避孕药以及绝经后激素替代疗法与静脉血栓形成之间也有密切的联系[13]。但是，由于年龄及文化差异，本次研究中没有患者报告自己近期曾使用过口服避孕药或者进行过激素替代治疗，因此，这些研究结论很难解释本次研究中女性脑卒中患者的高IDDVT 风险。目前尚没有关于性别与脑卒中后DVT 形成的专门研究，本次研究团队在未来会对此进行进一步的研究。

本次研究也发现了其他一些结果。首先，高龄和饮酒会增加IDDVT 的发病风险，这与既往研究一致[14,15]。其次，D-二聚体作为血栓形成的生物标记物，其与血栓性疾病的关系已经明确[16]。在本次研究中也发现，血清D-二聚体水平的升高与IDDVT相关，与既往研究一致[17]。再者，本次研究发现，脑卒中严重程度与IDDVT 相关，NIHSS 评分越高，IDDVT风险越大。

综上所述，高血清LDH 水平是IDDVT 的危险因素。临床上对于LDH 水平升高的脑卒中患者应警惕其发生IDDVT 的风险，并尽早行相关检查以期做到早发现、早治疗，改善脑卒中患者的预后。本次研究尚存在一些不足之处。首先，本次研究属于横断面研究，没有对患者进行随访，故无法在因果层面上对血清LDH 水平与IDDVT 的关系进行进一步论证。其次，本次研究没有设健康对照组，故无法明确脑卒中人群LDH 水平与健康人群的差异。最后，由于样本量较大，研究中两组患者间不匹配的变量较多，可能对结论会产生一定的影响，但在分析中已经通过回归对这些混淆因素进行了控制以降低对主要结果的影响。