腹腔镜根治术对结直肠癌患者血清标志物水平的影响

张卫星 张波涛 乔海军

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，现阶段临床主要以化疗、中医、手术、放疗等方法治疗。近年来，腹腔镜手术因创伤小、近远期疗效好等特点已逐渐成为治疗结直肠癌的首选方法[1-2]。血管生成因子(angiogenic factor with G-patch and FHA domain 1，AGGF1)通常在血管内皮细胞中的表达水平较高，其编码蛋白有利于血管生成[3]。临床研究发现，AGGF1可能参与了多种恶性肿瘤的病理过程，影响着恶性肿瘤的发生及进展[4]。已有研究证实，AGGF1在下肢缺血的小鼠模型基因治疗中可以显著提高血管的再生能力，而血管的再生与肿瘤细胞的生长和转移密切相关[5]。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、基质金属蛋白酶-11(matrix metalloproteinase-11，MMP-11)通过对细胞外机基质进行降解提升恶性肿瘤细胞转移的风险[6]。有研究报道，恶性肿瘤细胞增殖、凋亡及侵袭均MMP-9有关[7]。本文通过对腹腔镜根治术的探讨，分析其对结直肠癌患者血清中MMP-11、MMP-9及AGGF1水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年12月至2018年12月我院收治的96例结直肠癌患者作为研究对象，其中女性54例，男性42例；年龄42～65岁，平均(55.12±3.14)岁。按照随机数字表法分为对照组(n=48)和观察组(n=48)，对照组行开腹手术，观察组行腹腔镜下根治术。

1.2 方法

1.2.1 开腹手术 对照组患者取平卧位，切口位置的选择取决于肿瘤部位，肿瘤位于回盲部、横结肠、降结肠、升结肠等部位时，切口选择腹正中绕脐处；肿瘤位于结肠处，切口选择下腹正中处。做好切口好，结扎上下肠管、系膜根部血管，阻断系膜及肠管，进行分离。

1.2.2 腹腔镜下根治术 观察组患者取平卧位后建立腹腔镜手术通道，将腹腔镜置入后寻找肿瘤部位，观察肿瘤是否发生转移。随后确定穿刺孔位置，将手术器械置入，结扎上下肠管、系膜根部血管，阻断系膜及肠管，取出腹腔镜，在体外将游离的肠管进行离断处理并吻合。

1.3 观测指标

记录2组手术时间、术中出血量、肛门恢复排气时间、住院时间。采集患者术前、术后3个月外周血5 mL，采用酶联免疫吸附试验检测样本AGGF1、MMP-11、MMP-9水平。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组临床指标比较

观察组术中出血量、肛门恢复排气时间、住院时间显著低于对照组(P<0.01)；2组手术时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组临床指标比较

2.2 2组手术前后血清AGGF1、MMP-11、MMP-9 水平变化

2组术前血清AGGF1、MMP-11、MMP-9 比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后2组血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平均降低(P<0.05)；且观察组术后血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组手术前后血清AGGF1、MMP-11、MMP-9 水平变化

2.3 术前血清AGGF1 、MMP-11、MMP-9 水平与结直肠癌临床病理特征的关系

不同TNM 分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转移的结直肠癌患者术前血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。相关性分析结果显示，术前血清AGGF1与TNM 分期呈显著正相关(γ=0.412，P<0.05)，与浸润深度呈正相关(γ=0.408，P<0.05)，与发生淋巴结转移呈正相关(γ=0.557，P<0.05)；术前血清MMP-11与TNM 分期呈显著正相关(γ=0.394，P<0.05)，与浸润深度呈正相关(γ=0.375，P<0.05)，与发生淋巴结转移呈正相关(γ=0.541，P<0.05)；术前血清MMP-9与TNM 分期呈显著正相关(γ=0.426，P<0.05)，与浸润深度呈正相关(γ=0.361，P<0.05)，与发生淋巴结转移呈正相关(γ=0.536，P<0.05)。见表3。

表3 AGGF1、MMP-11、MMP-9 表达与结直肠癌临床病理特征的关系

3 讨论

近年来，结直肠癌患者的年龄趋于年轻化，患者早期仅出现大便潜血、消化不良等症状，并无其他明显症状[8-9]。现阶段临床对结直肠癌的发病机制仍在研究中，多数学者认为环境因素、大肠腺瘤、遗传因素、饮食习惯等与结直肠癌的发生相关[10]。随着病情进展，肿瘤细胞开始侵袭局部组织，并发生转移，严重威胁患者的安全[11]。因此，了解肿瘤侵袭和转移的机制有利于提升结直肠癌的临床治疗效果、改善患者预后[12]。随着临床不断提高的治疗要求和持续进步的医疗器械，腹腔镜手术因创伤小、恢复效果好等特点成为了临床治疗结直肠癌的主要方法[13]。NICE指南将腹腔镜手术治疗作为结直肠癌的推荐治疗方法[14]。腹腔镜技术能够帮助医师清楚的观察病变部位，有利于手术操作，可以避免对切口造成更大的创伤，减少止血处理，缩短手术时间[15-17]。本研究结果显示，腹腔镜根治术患者术中出血量、肛门恢复排气时间、住院时间均低于开腹手术患者，与既往研究相符。

AGGF1是近年来发现的生长的因子，含有多个特殊的结构域，可通过AKT途径参与新血管的生成过程。王楠[18]的研究发现，结直肠癌组织AGGF1表达水平显著高于癌旁组织，体外分离的结直肠癌细胞(HCT116)经化疗药物(顺铂)处理后AGGF1的表达水平明显下调，细胞对化疗药物的敏感性增加，提示AGGF1可能参与化疗药物所致的结直肠癌细胞损伤，促进结直肠癌的疾病进展。本研究发现，手术治疗后2组患者血清AGGF1水平均显著降低，腹腔镜根治术患者血清AGGF1显著低于开腹手术患者，分析原因可能如下：手术治疗有效清除患者肿瘤，腹腔镜手术由于内窥镜的作用，肿瘤清除效果更优，患者体内肿瘤细胞存量少于开腹手术患者，因而血清AGGF1水平更低。MMP-11、MMP-9为基质金属蛋白酶家族的成员。随着结直肠癌病理机制的深入研究，MMP-11、MMP-9被证实与结直肠癌的发生、发展、浸润等密切相关。任海芬[19]的研究发现，结直肠癌患者血清MMP-11水平显著高于正常水平，经规范化疗后患者血清MMP-11水平显著降低。蒋丽媛[20]的研究显示，化疗药物的使用不仅可缓解晚期结肠癌患者临床症状，还能有效降低血清MMP-9水平，降低肿瘤进一步扩散和生长的概率。本研究结果显示，与船艇开腹手术相比，腹腔镜根治术能显著降低结直肠癌患者血清水平，可能在一定程度上改善患者预后。

恶性肿瘤的转移及浸润均受AGGF1、MMP-11、MMP-9影响，AGGF1可以与MMP-9、MMP-11的启动子特异性结合，促进MMP-9高水平表达，有利于肿瘤细胞发生转移及浸润[21-25]。本研究通过酶联免疫吸附试验对结直肠癌患者血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平进行分析发现，结直肠癌患者的血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平较高，且TNM 分期、浸润深度、发生淋巴结转移均会影响三者的表达，这表明结直肠癌恶性肿瘤的增殖及转移可能与AGGF1、MMP-11、MMP-9密切相关，临床可将AGGF1、MMP-11、MMP-9作为评估肿瘤恶性程度与预后的参考指标。本研究结果显示，AGGF1表达水平和MMP-9、MMP-11表达水平均成正相关，说明三者可能通过协同作用影响结直肠癌的进展，作用机制有待研究。

综上所述，腹腔镜根除术可显著降低结直肠癌患者血清AGGF1、MMP-11、MMP-9水平，可能与手术治疗清除瘤体，缓解病情有关。