黄连加四逆汤治疗慢性心力衰竭的临床疗效及对TGF-β1、CTGF的调节作用

张莹莹，王佳，赵帅龙

（河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450000）

慢性心力衰竭是临床较为常见的疾病，近年来，受人口老龄化加剧以及环境恶化等因素的影响，我国慢性心力衰竭的发病率逐年上升，给公共卫生体系带来了沉重的负担［1］。现代医学虽然对慢性心力衰竭的发病机制有了深入的研究和认识，但治疗靶点仍较为单一，缺乏特效疗法，远期预后不理想。中医药治疗慢性心力衰竭临床成效显著，尤其和西医联合应用，可协同增效，给慢性心力衰竭患者带来更多的益处［2］。四逆汤出自《伤寒论》，是治疗少阴阳虚阴寒证的经典名方，本研究在四逆汤的基础上，辨证加减，探讨黄连加四逆汤结合常规疗法治疗慢性心力衰竭的临床疗效及对TGF-β1、CTGF的调节作用，为临床提供有价值的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月—2019年10月河南中医药大学第三附属医院收治的115 例慢性心力衰竭患者为研究对象，依据随机数字表分为治疗组（59例）和对照组（56例）。治疗组中男35例，女24例；年龄（62.33±1.41）岁；病程（6.54±1.29）年；心功能NYHA 分级：Ⅱ级27 例，Ⅲ级32例；原发疾病：冠心病24例，肺心病17例，高血压性心脏病11 例，扩张性心肌病7 例。对照组中男31 例，女25例；年龄（61.88±1.67）岁；病程（6.67±1.21）年；心功能NYHA分级：Ⅱ级27例，Ⅲ级29例；原发疾病：冠心病22例，肺心病14例，高血压性心脏病12例，扩张性心肌病8例。两组患者性别比例、年龄、病程、心功能分级和原发疾病方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》［3］的诊断标准。主症：临床表现为阵发性呼吸困难、颈静脉压升高；临床检查可见心脏扩大、急性肺水肿、第三心音奔马律；次症：劳力性呼吸困难、肺活量降低，心动过速。且经X胸片确诊。

1.2.2 心功能

采用NYHA 分级法［4］。Ⅱ级：体力活动轻度受限，一般活动不会出现胸闷胸痛等症状；Ⅲ级：体力活动明显受限。

1.2.3 中医辨证标准

符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］中气虚血瘀证的辨证标准。主症：心悸、胸痛胸闷、气短、乏力。次症：自汗盗汗，面色淡白，口渴咽干，口唇紫暗。舌脉：舌体瘦，舌质黯，脉沉、弱而涩。

1.3 纳入标准

符合西医诊断标准者；NYHA 分级为Ⅱ级和Ⅲ级的患者；中医辨证标准为气虚血瘀证者；入组前1 周内未采用影响本研究结果的药物治疗者；患者依从性良好，按要求完成治疗者。

1.4 排除标准

先天性心脏病患者；急性发作的心衰患者；严重室性心律失常患者；合并严重脑血管疾病者；合并肝肾功能不全者；合并严重内分泌失常者；患者有认知功能障碍；对本研究所使用药物过敏者；入组前发生心脑血管严重事件者；处于妊娠期或哺乳期的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 对照组

采用内科常规治疗方案治疗，口服阿司匹林（1次/d，1 次20 mg）以抗凝；口服阿托伐他汀钙片（1 次/d，1 次10 mg）以降脂；口服β 受体阻滞剂——琥珀酸美托洛尔缓释片（1 次/d，1 次47.5 mg）；静脉注射呋塞米注射液（1次/d，每次40 mg）以利尿；心率过快时服用地高辛片（1次/d，每次0.25 mg）。

1.5.2 治疗组

在对照组治疗的基础上，口服黄连加四逆汤治疗。组方：制附子6 g，干姜6 g，炙甘草6 g，黄连6 g。气短严重者加党参15 g；心悸严重者加龙眼肉10 g；血瘀严重者加五灵脂（包煎）10 g；阴虚者加天花粉15 g。每日1剂，水煎后分早晚2次服用。两组均治疗30 d。

1.6 观察检测

1.6.1 中医症状积分

依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］评价两组患者治疗前后中医症状。评价标准：无症状计0分，症状轻计3分，症状中计6分，症状重计9分。

1.6.2 心功能指标

使用彩色多普勒彩超仪检测两组治疗前后左室射血分数（LVEF）、左心室舒张末内径（LVEDD）、左心室收缩末内径（LVESD）、心输出量（CO）。

1.6.3 血清转化生长因子-β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）水平

于治疗前后空腹采静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清TGF-β1、CTGF水平。

1.6.4 Lee 氏心衰评分和苏达州心功能不全生命质量量表（MLHFQ）评分

采用Lee 氏心衰评分评价两组患者治疗前后心衰症状，分别对心衰六项进行评估，分数越高表示临床症状越严重［6］。采用MLHFQ 评分评价两组患者的生命质量，分数越低表示患者的生命质量越佳［7］。

1.7 临床疗效判定标准

依据Lee 氏心衰计分法［6］制定疗效判定标准。显效：治疗后积分减少≥75%；有效：75% ＞治疗后积分减少≥50%；无效：治疗后积分减少＜50%。

1.8 统计学分析

所有数据采用SPSS 22.0分析，计量资料采用±s表示，进行t检验，计数资料采用百分率表示，进行χ2检验，检验标准α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效比较

治疗组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［例（%）］

2.2 治疗前后中医症状积分比较

两组治疗后胸痛、胸闷、心悸不安、神疲力乏和气短的中医症状积分较治疗前降低，且治疗组优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后中医症状积分比较（±s，分）

表2 两组治疗前后中医症状积分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。

组别治疗组对照组例数59 56时间治疗前治疗后治疗前治疗后胸痛5.89±1.16 2.27±0.35ab 5.94±1.09 3.61±0.84a胸闷6.31±1.24 2.46±0.63ab 6.27±1.33 3.85±0.92a心悸不安5.76±1.34 2.84±1.12ab 5.68±1.50 3.75±1.42a神疲力乏5.83±1.75 2.01±0.44ab 5.76±1.79 3.52±0.91a气短7.12±0.45 3.22±0.21ab 7.08±0.52 5.23±0.38a

2.3 治疗组和对照组治疗前后心功能指标变化情况比较

两组治疗后心功能指标LVEDD、LVESD 较治疗前降低，LVEF 和CO 较治疗前升高，且治疗组改善幅度优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后心功能指标变化情况比较（±s）

表3 两组治疗前后心功能指标变化情况比较（±s）

注：与治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。

?

2.4 两组治疗前后血清TGF-β1、CTGF水平比较

两组治疗后血清TGF-β1、CTGF 水平均较治疗前降低，且治疗组降低幅度优于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清TGF-β1、CTGF水平比较（±s）

表4 两组治疗前后血清TGF-β1、CTGF水平比较（±s）

注：与治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。

组别治疗组对照组例数59 56时间治疗前治疗后治疗前治疗后TGF-β1（ng/L）448.92±89.91 231.53±59.86ab 437.63±93.20 322.46±67.73a CTGF（μg/L）206.58±42.17 105.63±25.48ab 195.69±45.63 157.69±33.56a

2.5 两组治疗前后Lee 氏心衰评分和MLHFQ 评分比较

两组治疗后Lee 氏心衰评分和MLHFQ 评分均较治疗前降低，且治疗组降低幅度优于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后Lee氏心衰评分和MLHFQ评分比较（±s，分）

表5 两组治疗前后Lee氏心衰评分和MLHFQ评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。

组别治疗组对照组例数59 56时间治疗前治疗后治疗前治疗后Lee氏心衰评分11.43±0.95 5.63±0.64ab 11.62±0.87 7.73±0.72a MLHFQ评分68.75±8.95 39.54±6.74ab 69.21±8.63 45.57±7.34a

3 讨论

中国是慢性心力衰竭的第二大发病高危地区，慢性心力衰竭是由于心血管疾病导致心肌结构和心功能发生改变，心肌收缩能力随之减弱，心排血量降低，运动能力下降，是心血管疾病患者死亡的重要原因。有效的预防和治疗慢性心力衰竭，降低住院率和病死率，提高患者的生存质量，是目前研究的重点所在。利尿、强心、扩血管等西药常规治疗虽能改善心功能和相关临床症状，但患者再住院率高，远期生存率低［5］。中医药治疗慢性心力衰竭具有疗效持久、不良反应小，价值低廉等优势，中西医结合治疗心血管疾病是趋势所在。

中医学认为，慢性心力衰竭依据其临床症状可归属于“水肿”“心悸”“心痹”“心水”范畴。该病多因气虚亏虚，心失所养所致。气为血之帅，患者心病日久，心阳耗尽，心力亏损，心气不足以推动血行，血行不畅，瘀滞不通，不通则痛，表现为心悸气短、胸闷不畅。因此，该病乃本虚标实之症，应以补益心气、温阳利水、活血化瘀之法治之［8］。黄连加四逆汤中四逆汤是《伤寒论》的经典名方，具有温中祛寒、回阳救逆之效，广泛应用少阴阳虚阴寒证的治疗中［9］。本研究以四逆汤为基础，进行加减化裁，使其应用更为广泛。附子上助心阳，中温脾阳，下补肾阳，振奋周身之阳，为“回阳救逆第一品药”；干姜是生姜经过炮制以后的成品，具有回阳通脉、温肺化饮的功效；炙甘草具有益气滋阴、通阳复脉的作用。诸药共用，以通行十二经，温补心阳、益气通脉。笔者认为，慢性心力衰竭患者心病日久，长期气虚血瘀体质导致水湿、痰饮长期停留体内，四逆汤以温阳药物为主，应合理应用清热解毒药物，一方面清热散结，另一方面以防温补过剩。因此，黄连加四逆汤配伍合理，搭配得当，起到温补心阳、化瘀通络之效。本研究结果显示，两组治疗后胸痛、胸闷、心悸不安、神疲力乏和气短积分较治疗前降低，且治疗组降低幅度优于对照组（P＜0.05），治疗组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），表明黄连加四逆汤可显著改善慢性心力衰竭患者的中医症状，能进一步提高治疗效果。

关于慢性心力衰竭发病机制的探讨是现代医学研究的重点和热点。心肌损伤的发生和发展与心肌纤维化、心室重构等相关。诸多研究证实［10］，心肌纤维化是心力衰竭、心律失常等心血管恶性疾病的危险因素和独立预测因子。TGF-β1参与人体基质金属蛋白酶系统、免疫系统的调节，可促进纤维细胞和Ⅰ型前胶原的合成，使细胞外基质沉积，是心肌纤维化的促成因子，在诸多心肌纤维化模型中均能检测出TGF-β1炎性因子的存在［11-12］。CTGF 与TGF-β1 的生物特效极为相似，通过促进细胞的增殖与胶原的合成、诱导细胞凋亡、促进成纤维细胞向纤维连接蛋白黏附等参与心肌纤维化。本研究结果显示，两组治疗后血清TGF-β1、CTGF水平较治疗前降低，且治疗组降低幅度优于对照组（P＜0.05），表明黄连加四逆汤可显著降低血清TGF-β1、CTGF 水平，抑制心肌纤维化进程。韩晴晴等［13］观察四逆汤对慢性心力衰竭小鼠的心功能和心肌纤维化的干预作用，研究显示四逆汤可提高慢性心衰大鼠的心功能，抑制心肌纤维化。梁丽英等［14］研究认为，四逆汤通过上调miR-21的表达，靶向调控PDCD4等机制减轻心肌损伤。杨瑶等［15］研究表明，四逆汤抑制心肌纤维化的机制可能与抑制Rho A/ROCK 信号通路有关。尹超等［16］研究显示，黄连地黄汤可降低心肌病模型大鼠的CTGF含量发挥对心肌细胞的保护作用。

本研究发现，两组治疗后心功能指标LVEDD、LVESD 较治疗前降低，LVEF 和CO 较治疗前升高，且治疗组改善幅度优于对照组（P＜0.05），表明黄连四逆汤可减轻心肌损伤程度，改善心脏功能。两组治疗后Lee 氏心衰评分和MLHFQ 评分较治疗前降低，且治疗组降低幅度优于对照组（P＜0.05），表明经黄连四逆汤干预治疗后，患者的心衰情况得以改善，提高了患者的生存质量。吴晶等［17］对四逆汤进行加减化裁，在原方的基础上加人参治疗慢性心力衰竭，结果表明，治疗后患者的心功能得以提高，NT-proBNP、AngⅡ、hs-CRP、H-FABP 水平显著降低。李玉明等［2］应用四逆加黄连方辅助治疗气虚血瘀证慢性心力衰竭，取得了较为满意的临床效果，患者的心功能及临床症状得以显著改善。

综上所述，黄连加四逆汤结合西药常规治疗气虚血瘀证慢性心力衰竭疗效确切，可显著改善患者的临床症状和心功能，减轻炎症反应，抑制心肌纤维化进程，提高整体治疗效果和患者的生活质量，值得临床进一步研究探讨。