杜仲的化学成分及药理作用研究进展

高宏伟，李玉萍，李守超

（黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040）

杜仲为被子门杜仲科（Eucommiaceae）杜仲属（Eucommia）植物杜仲（Eucommia ulmoidesOlive.）的干燥树皮。质脆，比较容易折断，折断后有细密、白色、富有弹性的银丝，是中国特有的贵重中药材。杜仲起源古老，是仅存于我国的第三纪孑遗植物，且以珍稀濒危第二类的保护树种被列入《中国植物红皮书-稀有濒危植物》第一卷［1］。《中华人民共和国药典》规定将杜仲树皮作为药用部位，性味甘、温，归肝、肾经，无毒，有补肝肾、强筋骨、安胎等功效，可用于治疗肝肾不足，腰膝酸痛，筋骨无力，头晕目眩，妊娠漏血，胎动不安等［2］。随着对杜仲的深入研究，其化学成分和现代药理作用日趋明确。本文综述了近年来有关杜仲在活性成分以及药理作用方面所取得的研究成果，为杜仲的进一步研究与开发利用提供理论依据。

1 杜仲化学活性成分

国内外相关研究人员对杜仲中各类活性成分，开展了极为丰富的研究与实践。可以肯定的是杜仲叶、杜仲枝条以及杜仲皮中所含有的活性成分略有差别，但基本上是一致的［3-4］。杜仲的活性成分主要可划分为木脂素类、环烯醚萜类、黄酮类、苯丙素类以及其萜类等类型。同时发现还含有多糖，氨基酸及杜仲胶等有机化合物及钙、铁等无机微量元素等成分。值得注意的是现代医学认为，杜仲多糖（EOP）可以增强免疫，具有降血糖、血压、抗炎镇痛、抗肿瘤和抗纤维化等作用。

1.1 木脂素类化合物（Lignans）

木脂素是一类由苯丙素氧化聚合而成的天然产物，多以二聚体的形式存在，少数为三聚体和四聚体，是杜仲化学成分中研究最多、结构最清晰、成分最明确的一类化合物［5］。杜仲报道过的木脂素类化合物见表1，其中多数为苷类化合物，化合物1～22 为双环氧木脂素，化合物23～30 为单环氧木脂素，化合物31～42 为新木脂素类，化合物43～50 为倍半木脂素类，化合物51～52 为环木脂素类。木脂素类化合物的结构母核有5 种，分别是双环氧木脂素类、单环氧木脂素类、新木脂素类、倍半木脂素类和环橄榄脂素类［6］，其中松脂醇二葡萄糖苷是杜仲药材质控的重要指标［2］。

表1 杜仲中的木脂素类化合物

续表1

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1.2 环烯醚萜类化合物（Iridoids）

环烯醚萜类是臭蚁二醛的缩醛衍生物，在新鲜的杜仲植物组织中量较高。分子中含有环戊烷结构单元，这类化合物还包括环烯醚萜多聚体。因为环烯醚双键性质活泼，羟基呋喃环极不稳定，易被酶和酸水解，故其在鲜品和陈品的含量差别较大。目前已经从杜仲中得分离到，包括京尼平苷酸、京尼平苷、杜仲醇、桃叶珊瑚苷、去乙酰车叶草酸、哈帕苷丁酸酯、京尼平、杜仲醇苷、地支普内酯等在内的多种化学成分。见表2。

表2 杜仲中的环烯醚萜类化合物

1.3 黄酮类化合物（Flavonoids）

黄酮类化合物也是杜仲的主要有效成分之一，它是由两个具有酚羟基的苯环通过中央三碳链相互联结而成，大部分为色原酮的衍生物。包括山柰酚、紫云英苷、陆地锦苷、金丝桃苷等，见表3。黄酮类化合物是判断杜仲生药材及其产品质量的重要指标。因此很多研究者着眼于杜仲中各黄酮化合物分离与含量的测定。

表3 杜仲中的黄酮类化合物

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1.4 苯丙素类化合物（Phenylpropanoids）

苯丙素类是形成木脂素的前体，普遍存在于杜仲根皮、茎皮、绿叶和落叶中，包括咖啡酸、松柏酸、愈创木丙三醇、松柏苷、丁香苷、绿原酸、绿原酸甲酯、香草酸、寇布拉苷等成分。见表4。

表4 杜仲中的苯丙素类化合物

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1.5 萜类及其他成分

杜仲植物体内，在发现木脂素类化合物，黄酮类化合物，环烯醚萜类化合物，苯丙素类化合物的同时还有其他的化学成分，类型比较复杂，大部分为萜类和甾体类化合物。见表5，其中化合物43～55为紫罗兰酮。

表5 杜仲中的萜类及其他化合物

续表5

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2 杜仲的药理作用

在我国，杜仲的应用具有2 000 多年的历史，《神农本草经》《本草纲目》中均有记载。杜仲又名木棉、思仙、思仲、思锦树，《神农本草经》列为上品，载其：“主腰脊痛，补中，益精气，坚筋骨，强志，除阴下痒湿，小便余沥。久服，轻身耐劳”。《名医别录》在原有功效基础上又增添：“主脚中酸痛，不欲践地。［7］”《药性论》曰：“主肾冷脊腰痛，腰病人虚而身强直，风也，腰不利加而用之。”《本草纲目》言：“……盖肝主筋，肾主骨，肾充则骨强，肝充则筋健，屈伸利用，皆属于筋。杜仲色紫而润，味甘微辛，其气温平，甘温能补，微辛能润，故能入肝而补肾，子能令母实也……”。

杜仲丸（《证治准绳·女科》）、杜仲散（《圣惠方》）、青蛾丸（《太平惠民和剂局方》）、右归丸（《景岳全书·新方八阵》）、杜仲汤（《伤科补要》）、独活寄生汤（《备急千金要方》）、温胞饮（《傅青主女科》）等都是经典方剂。

现代药理研究证明，杜仲可以调节血糖、血脂、血压，具有抗骨质疏松、抗炎、抗氧化、安胎作用，有保护肝、肾的作用，也有免疫调节、抗肿瘤、抗癌等作用。

2.1 抗骨质疏松

2.1.1 促进成骨细胞增殖与成骨分化

骨质疏松是由于体内成骨细胞与破骨细胞的失衡导致，当骨吸收大于骨形成，则会导致骨质疏松，因此促进成骨细胞的增殖对于治疗骨质疏松有着重大的意义。目前，主要对杜仲的水提液、醇提液，以及含药血清进行针对性的研究。阳之韵等［8］发现，杜仲40%乙醇提取物可以促进MC3T3-E1 Subclone 14 成骨细胞的增殖。HYEKYUNG H［9］等发现杜仲皮提取物具有促进大鼠成骨细胞增殖，抑制破骨细胞抑制骨溶解的活性，还可诱导生长激素的释放，调节骨成熟和骨重构。曹旭等［10］发现不同浓度的杜仲含药血清均能促进成骨细胞的增殖，其机制是激活MMP3-OPN-MAPK通路从而达成骨重建。

杜仲中抗骨质疏松的有效成分主要是通过调节骨代谢、稳定机体的激素平衡等实现骨的形成。抗骨质疏松是杜仲多种有效成分的共同作用的结果。翁泽斌［11］等发现杜仲中含有4 种环烯醚萜类成分可以促进成骨细胞的增殖分化。牟丽秋等［12］发现京尼平（10-3mmol/L）、槲皮素（10-5、10-3mmol/L）和桃叶珊瑚（10-3mmol/L）可促进体外培育小鼠成骨样细胞MC3T3-E 的ALP 活性。杜川［13］发现杜仲中的槲皮素、芦丁、金丝桃苷均能调节骨代谢平衡，从而促进SD大鼠的BMSCs 成骨细胞分化。兰波［14］发现杜仲中的紫云英苷、黄芩苷、咖啡酸和京尼平苷酸可以上调OPG/RANKL的比值来调节骨吸收与骨形成的平衡，从而治疗骨质疏松。

赵亮等［15］发现盐炙杜仲可以治疗去卵巢大鼠的骨质疏松，并推断杜仲对绝经后骨质疏松具有疗效，且杜仲高剂量组（6 g/kg）对大鼠血清骨转换指标具有显著改善作用。高卫辉等［16］发现杜仲-牛膝配伍后对雌激素下降导致的骨质疏松，作用均要强于杜仲、牛膝单味药。

2.1.2 加速骨愈合

陈伟才等［17］发现杜仲叶提取物可促进局部毛细血管再生，改善微循环，通过调节骨髓间充质干细胞的分化，加速骨痂的改建。汤群珍等［18］发现丹参、杜仲1∶1混合提取液对SD 大鼠闭合性骨折模型具有促进骨痂生长、加速骨痂改建的作用，从而更早进行骨小梁的力学修复，使骨组织尽快在力学结构上达到生理活动的需要。通过进一步研究发现，在骨折愈合早期杜仲能够提高血管内皮生长因子（VEGF）水平，从而促进骨折断端微血管新生增殖，加快骨痂毛细血管重建塑形，达到促进骨折愈合的作用［19］。通过采血取样分析，发现杜仲能在骨折早期降低血钙、升高血磷，从而促进骨痂生长和骨折愈合［20］。

2.2 抗炎、抗氧化作用

炎症和氧化应激是产生神经退行性疾病的主要因素，杜仲的抗炎、抗氧化作用也是研究的一大热点。帕金森综合征属于锥体外系疾病，多发于中老年人，临床上常用左旋多巴来治疗，但长期使用会抑制多巴胺的产生，不仅会降低治疗效果，还会增加药物的不良反应。崔爽等［21］研究发现杜仲乙醇提取物联合左旋多巴可以有效改善6-OHDA 诱导的帕金森大鼠的运动功能，其作用机制可能在于通过提高大鼠脑黑质中TH和DA水平及SOD、GSH-Px及NOS水平，降低MDA水平，从而起到抗氧化作用，保护多巴胺能神经元。马山等［22］发现杜仲提取物能有效降低脑老化小鼠的氧化应激指标，缓解氧化损伤和与衰老有关的脑细胞凋亡。万海山等［23］发现杜仲皮水提取物具有改善AO 大鼠炎症浸润及骨损伤的作用，其作用机制可能与激活PI3K/AKT-eNOS 信号通路，抑制eNOS 酶活性，降低内源性NO含量有关。

2.3 糖、脂代谢作用

糖尿病是代谢性疾病，大多数糖尿病患者存在脂质代谢紊乱，出现高脂血症和高脂蛋白血症。糖尿病及其并发症的发生与机体的炎症反应与氧化应激水平有关。近年来研究发现，杜仲多糖具有良好的糖、脂代谢作用。以1%干燥全杜仲叶喂养小鼠，发现杜仲叶可降低db/db 小鼠中的血糖和脂质浓度，其机制可能是通过增加血浆胰岛素含量，降低血浆胰高血糖素水平以及降低肝HMGCoA 还原酶、ACAT 和FAS 的活性实现的。杜仲叶的抗高血糖和降血脂特性可以通过调节葡萄糖和脂质代谢酶活性来预防和管理2 型糖尿病，且服用杜仲叶并不会对小鼠产生任何毒性，因此杜仲叶也同样显著降低了血浆转氨酶（AST、ALT）活性。

雷燕妮等［24］发现给高血脂模型小鼠灌胃杜仲多糖后，小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B 和脂蛋白a 含量和动脉硬化指数等水均显著降低。王乾宇等［25］发现杜仲多糖能够明显降低糖尿病模型小鼠的血清血糖浓度和丙二醛水平，且血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平明显增加。

2.4 对肝肾的保护作用

肝脏缺血再灌注损伤（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）是肝脏临床面临的重大问题，是指肝脏在阻断血流一段时间后恢复血液灌注不仅不能减轻肝脏损伤反而加重的现象。高伟东等［26］通过HIRI 大鼠发现，多种杜仲提取物具有改善HIRI 的作用，其中以杜仲叶醇提取物效果最明显，其原因可能为杜仲叶水提取物含有更多酚酸类及黄酮类化合物。LEE H Y 发现，口服杜仲提取物可以提高四氯化碳诱导的慢性肝损伤大鼠体内的谷胱甘肽过氧化酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，从而可以保护大鼠免受肝损伤［27］。

关于杜仲的肾保护作用，LIU E W［28］证明，杜仲可抑制单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠模型肾组织结缔组织的生长因子（CTGF）在肾小管上皮中的过度表达，从而延缓肾小管损伤进而减轻肾间质纤维化。骆小娟［29］发现杜仲中的木脂素能同时从结构和功能上治疗自发高血压大鼠的肾损伤，不仅有效提高了N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）活性、改善肾功能，还能提高白蛋白（ALB）/尿肌酐（UCR）的比例，调节肾血管中胶原蛋白Ⅲ的过度表达，其机制通过抑制肾的醛糖还原酶（AR）的表达。

2.5 降压作用

杜仲的降压作用也广受研究，杜仲可以双向调节血压，且几乎没有不良反应，是其他化学降压药不能比拟的。根据不同的情形将杜仲制成不同制剂，各种制剂均有降压作用。江春艳等［30］发现木脂素类的化合物中的松脂醇二葡萄糖苷，环烯醚萜类的京尼平苷酸、京尼平苷和桃叶珊瑚苷，苯丙素类中的绿原酸以及黄酮类的槲皮素和芦丁7 种降压有效成分经过配伍后，都比单味药有更好的血管舒张作用，其中槲皮素和松脂醇二葡萄糖苷在1∶1 组合的时候，血管舒张的效果达到最佳。李家实等［31］发现杜仲皮和叶的降压主要成分基本一致，且生物碱、桃叶珊瑚昔、绿原酸、糖类均有不同程度的降压作用。杜仲叶颗粒通过改善血管内皮的形态，治疗高血压内皮功能损伤，从而达到降压效果。

2.6 安胎作用

临床将杜仲用于肝肾亏虚和下元虚冷、胎动不安、妊娠下血、习惯性流产等。且杜仲经过不同的炮制后，其安胎作用各不相同，其中经过盐炙之后的杜仲提取物的效果最强。沈沫凡［32］对杜仲盐炙的炮制程度和不同部位进行了研究，发现对于非妊娠大鼠离体子宫平滑肌，中度盐炙和水部浓缩物的抑制作用更加显著。吕锦芳等［33］发现杜仲不同部位水煎剂（1.0 g/mL）对提前24 h皮下注射己烯雌酚的空怀兔离体子宫均有不同程度的兴奋作用，其中以根皮、枝皮和杜仲叶对子宫收缩张力增强最为明显，杜仲叶对子宫的作用弱于根皮、枝皮、根木质，与枝木质相似，强于生杜仲，其作用效果的差异可能与不同部位的有效成分差异有关。

2.7 免疫调节

杜仲具有增强免疫力的作用，且对试验小鼠的非特异性免疫和特异性免疫均有明显的增强作用。徐贤柱等［34］发现杜仲多糖能够明显提高小鼠脾脏指数和血清中IL-2、IL-4、IgG 和IgM 的含量，其中以高剂量（200 mg/kg）最为显著。叶颖霞等［35］发现杜仲多糖对免疫抑制小鼠进行灌胃后，能够提高小鼠腹腔中巨噬细胞的吞噬能力和血清中溶血素的含量，从而改善小鼠的免疫能力。同样，黄静研究表明［36］，多糖主要是通过增强巨噬细胞的吞噬能力、激活T淋巴细胞、B淋巴细胞、网状内皮系统和补体，引发干扰素和白细胞介素生成来完成免疫调节。

2.8 抗肿瘤、抗癌作用

杜仲的抗肿瘤作用主要与增强宿主免疫力、促进肿瘤细胞凋亡有关。研究表明，很多多糖组分都能与病毒竞争性的争夺细胞结合位点而起到抑制病毒的作用。宫本红发现杜仲多糖能够抑制先天性免疫缺陷性病毒细胞的吸附与增殖，因此可以用来防治艾滋病的感染，且几乎没有副作用［37］。辛晓明等［38］发现杜仲多糖能够抑制大鼠Sarcomal180细胞的生长，其机制与清除氧自由基，增强抗氧化酶SOD、GSH 活性及提高机体免疫力有关。SEONGGUK C 等［39］发现枸杞-五味子-杜仲配伍后可有效治疗因肿瘤坏死因子诱导的肌肉萎缩大鼠，且当五味子∶枸杞∶杜仲为2∶1∶1时，效果比各单味药和1∶1∶1 配伍时更加有效。YANG J 等［40］发现杜仲叶水提取物可以改善豚鼠的胃黏膜损伤，可以通过抑制胃黏膜的氧化来预防胃癌的发生。

3 讨论

本文综述了杜仲的化学成分以及药理作用。可以看出，国内外对杜仲的深入研究很，取得了显著成就。但同时也出现一些问题。

杜仲是我国特有的药用植物，为我国二级保护植物，且生长年限较长。通过其不同药用部位，如叶、花、种子的研究表明，其化学成分及药理作用虽然略有差别但基本相似。在2005 版《中华人民共和国药典》收载杜仲叶为中药饮片。虽然这样，但现实中发现杜仲叶更多地是作为保健品的原料进行开发利用，以其为原料研发上市的新药很少。这提示我们，中药的研究与开发是以中药的漫长久远的应用为前提，仅仅依靠现代科技手段证实出来的化学成分及药理作用，不能够完全揭示中药治疗疾病的本质。

经过研究发现，化学成分与药理之间有必然联系，而成分与药效，尤其是中药在人体表现出来的功效不一定有绝对的必然联系。中药的应用历来是作为整体来发挥作用，更多的是利用复方形式，而应用之前的炮制也起到了至关重要的作用。通过对中药的成分和药理作用研究总结归纳，在一定程度上有助于明确药效物质基础及活性化学成分。但从微观着手去说明宏观的药效作用时，不能唯成分论。杜仲的化学成分复杂，功效显著并且广泛。用单一的成分来说明某一药理作用，或成为药效物质基础进而成为控制药材质量的标的物是不科学的。笔者认为探索中药的药理作用，更多的应结合临床，患者的不同身体状况，以及发挥中药的某一方面功效作用时的应用形式等。