血浆D-二聚体在中晚期肺癌化疗中的临床价值

聂翔

[摘要] 目的 探讨血浆D-二聚体在中晚期肺癌化疗中的临床价值。 方法 选取2017年8月至2019年8月我院30例不能手术的中晚期肺癌患者，进行相关化疗治疗，检测化疗前后患者的血浆D-二聚体水平。观察比较化疗前后患者D-二聚体水平、不同化疗效果患者D-二聚体水平以及不同分期患者D-二聚体水平。 结果 化疗后，中晚期肺癌患者的D-二聚体水平较化疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。随着实体瘤的下降，D-二聚体水平随之下降，差异有统计学意义（P<0.05）。Ⅳ期患者的D-二聚体水平较Ⅲ期明显更高，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 在中晚期肺癌化疗中，通过检测血浆D-二聚体可以了解肿瘤分期和患者病情的变化，化疗效果越差、分期越晚，血浆D-二聚体水平越高。

[关键词] 血浆D-二聚体;中晚期肺癌;化疗;肿瘤分期;高凝状态;凝血系统

[中图分类号] R446.11          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）16-0096-03

Clinical value of plasma D-dimer in chemotherapy of advanced lung cancer

NIE Xiang

Department of Oncology， Jingdezhen First People′s Hospital in Jiangxi Province， Jingdezhen   333000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical value of plasma D-dimer in chemotherapy of advanced lung cancer. Methods A total of 30 inoperable patients with advanced lung cancer in our hospital from August 2017 to August 2019 were selected for relevant chemotherapy. The D-dimer level of patients before and after chemotherapy was detected. The plasma D-dimer in patients before and after chemotherapy， in patients with different chemotherapy effects and with different stages were observed and compared. Results The level of D-dimer in patients with advanced lung cancer after chemotherapy was significantly lower than before chemotherapy， and the difference was statistically significant （P<0.05）. With the decline of solid tumors， the level of D-dimer decreased， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The level of D-dimer in stage Ⅳ patients was significantly higher than that in stage Ⅲ， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion In the chemotherapy of advanced lung cancer， the changes in tumor stage and patient's condition can be understood by detecting plasma D-dimer. The worse the chemotherapy effect and the later the stage，the higher the plasma D-dimer level.

[Key words] Plasma D-dimer; Advanced lung cancer; Chemotherapy; Tumor staging; Hypercoagulable state; Coagulation system

肺癌位居所有惡性肿瘤发病率、死亡人数之首，全球发病率最高，病死率也极高，且男性发病率高于女性，大约是女性的3倍[1]。世界范围内每年肺癌新发大约180万，死亡160万。肺癌也是发病率和死亡率增长最快的一种恶性肿瘤，严重威胁患者的生命健康。我国每年肺癌新发大约73万，死亡大约60万。近年来，随着空气污染的加剧、工业化进程的加快、社会环境的变化，肺癌的发病率不断上升。肺癌中大部分为非小细胞肺癌，大约占80%，其余为小细胞肺癌[2]。大约75%的非小细胞肺癌患者发现病情时已经处于中晚期，错过最佳治疗时机，导致病情恶化，5 年生存率极低。中晚期肺癌患者的治疗方法主要以化疗为主。肺癌患者存在血液高凝状态，作为继发性纤溶的一个特异性指标，血浆D-二聚体的变化与患者的病情发展、预后相关，因此对评价化疗的疗效有重要的意义。本研究选取30例肺癌患者，探讨血浆D-二聚体在中晚期肺癌化疗中的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年8月至2019年8月我院30例不能手术的中晚期肺癌患者。纳入标准：①符合病理学和影像学标准，经确诊为中晚期肺癌者;②经病理组织活检、CT等影像学检查确诊为非小细胞肺癌患者;③不能进行手术者;④符合化疗指征者;⑤既往无结核、冠心病、糖尿病、高血压等病史者;⑥明确研究目的，签署知情同意书者。排除标准：①重度感染者;②治疗前两周内曾接受放化疗者;③有药物过敏、过敏体质者;④孕期妇女，或备孕阶段者;⑤药物耐受度差、治疗依从性差者;⑥严重心、肝、肾等功能障碍者;⑦治疗前1个月内进行抗凝药物治疗，或接受手术治疗者;⑧小细胞肺癌者;⑨无法交流沟通，或有精神疾病者。本研究经过医院医学伦理委员会批准。30例患者中，男21例，女9例，年龄46～77岁，平均（56.37±5.92）岁，Ⅲ期24例，Ⅳ期6例，病程1～5年，平均病程（2.65±0.73）年， 鳞癌13 例，腺癌17例。

1.2 方法

根据30例肺癌患者病理类型、肺癌分期，合理选择化疗方案。每3周重复1次，化疗药物包括吉西他滨、抗叶酸（培美曲塞）、紫杉类、铂类药物等。化疗前5 d和化疗两个疗程结束5 d后，清晨采集患者静脉血，空腹抽取5 mL，置于真空采血管，密封保存，送至实验室检测，通过免疫比浊法检测血浆D-二聚体水平。血液标本离心5 min，转速3000 r/min，采用全自动血凝仪进行检测，严格按照使用说明书进行操作。

1.3 观察指标及评价标准

①观察比较化疗前后患者D-二聚体水平。②比较记录不同化疗效果患者的D-二聚体水平[3]，按WHO标准评定近期疗效，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），有效率（RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。全部淋巴结病理检查短直径减少至<10 mm，靶病灶消失，为完全缓解（CR）;相比基线水平，靶病灶直径之和减少≥30%，为部分缓解（PR）;出现新病灶，或靶病灶直径之和相对增加≥20%，为进展（PD）。在疾病进展（PD）、部分缓解（PR）之间，为稳定（SD）。③观察比较不同分期患者的D-二聚体水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计學软件对所有数据进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，单因素分析采用方差分析。计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗前后患者D-二聚体水平比较

化疗后，中晚期肺癌患者的D-二聚体水平较化疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2不同化疗效果患者D-二聚体水平比较

随着实体瘤的下降，D-二聚体水平随之下降，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3不同分期患者D-二聚体水平比较

Ⅳ期患者的D-二聚体水平较Ⅲ期明显更高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

在男性所有恶性肿瘤发病率中，肺癌居于第1位，在女性中居于第2至第3位。全球发病率最高的恶性肿瘤为肺癌。近五十多年来，肺癌的发病率居高不下，严重威胁患者的生命健康。近年来，肺癌的发病率有不断上升的趋势[4]。目前，尚未明确肺癌的发病原因。长期大量吸烟、职业环境、日常生活中接触致癌物质、接触电离辐射、雾霾天气、家庭遗传、生活压力增大等，均可能诱发肺部慢性病变，最终导致肺癌发病。常年大量吸烟者的肺癌发病率，约是正常无吸烟嗜好人群的10 倍。城市工业化进程发展迅速，相比农村偏远地区，城市居民的肺癌发病率更高[5-6]。相比正常人，既往肺部慢性感染患者的肺癌发病率也更高。防治肺癌是国内外医学界高度重视的重要问题。

肿瘤患者常出现高凝状态，由于抗凝、凝血、纤溶系统改变，会增加机体内的血液黏稠度，导致高凝状态。诱发栓塞性疾病、下肢深静脉血栓栓塞、肺血栓等的常见原因，导致肺癌患者机体出现高凝状态[7]。合并严重并发症的恶性肿瘤患者，死亡风险也会增加。肺血栓栓塞、下肢深静脉血栓栓塞等并发症，均会影响患者的预后。静脉血栓栓塞症在恶性肿瘤患者中出现，主要是因为：第一，不断大量激活血小板，在内皮细胞表面附集，损害血管内皮;第二，各类血细胞、促凝物质、炎症因子等的异常，导致机体血液高凝状态;第三，由于肿瘤占位，血管受到压迫，血黏度上升，产生涡流，血流变慢，改变血液流变性质。凝血、纤溶系统的一个主要指标，为血浆D-二聚体[8]。其能够特异性提示机体纤溶亢进、高凝状态。血浆D-二聚体在肿瘤细胞转移、扩散的活跃期，表现为异常上升。临床对肿瘤细胞转移、扩散进行评估时，往往使用纤溶亢进、高凝状态的分子标志物，也就是血浆D-二聚体。由此，能够了解癌症预后、评估病情的发展。肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌[9-10]。非小细胞肺癌为常见肺部恶性肿瘤，包括大细胞癌、鳞癌、腺癌，在肺癌中大约占80%。小细胞肺癌恶性程度极高，分化程度低、易复发、预后差。相比小细胞肺癌，非小细胞肺癌的肿瘤细胞扩散、转移速度更慢，更晚，恶性程度相对较低，肿瘤细胞生长繁殖水平相对较弱。临床上治疗非小细胞肺癌，通常采用同步放化疗，或单纯放、化疗的方式。本研究结果显示，化疗后患者的血浆D-二聚体水平较治疗前明显下降（P<0.05）。化疗有效17例，疾病稳定9例，疾病进展4例，并随着病情的恶化，血浆D-二聚体水平也逐渐上升，提示非小细胞肺癌患者通过化疗可以降低血浆D-二聚体水平，改善患者的病情，但总体上仍处于高水平的状态。正常健康人的血浆D-二聚体水平极低，机体并无高凝状态，没有凝血酶原大量激活及继发性纤溶亢进，正常范围内的血浆D-二聚体低于1.5 μg/mL。检测非小细胞肺癌患者的血浆D-二聚体，可以评估病情，有效评估化疗效果，指导治疗方案的进一步制订，有利于科学合理地进行疾病的治疗。李敬国等[11]研究显示，化疗后，缓解（PR）患者D-二聚体水平（0.43 μg/mL）明显下降，进展（PD）患者血浆D-二聚体水平（1.35 μg/mL）明显上升，差异有统计学意义（P<0.05）。胡泓等[12]研究显示，化疗后患者的血浆D-二聚体水平为（0.83±0.05）g/L，较化疗前的（5.47±1.02）g/L明显下降（P<0.05）。与本研究结果一致。

转移、扩散、增殖、浸润、恶化、死亡等，均为常见的恶性肿瘤的生物学进程。大量因素均会影响非小细胞肺癌患者的病情恶化程度。大量研究显示，肺癌患者显示异常的凝血化验指标，D-二聚体、纤维蛋白酶异常更加明显。D-二聚体属于交联纤维蛋白经纤溶酶作用后的产物，可直接且唯一的反映纤溶酶生成及凝血酶生成。作为纤溶亢进及高凝状态的分子标志物之一，D-二聚体升高表明继发性纤溶活性增强。由于肿瘤细胞释放出各类促凝物质，激活凝血级联反应，生成凝血酶，加速形成纤维蛋白。由于纤维蛋白及凝血酶的刺激，正常内皮细胞与肿瘤细胞表达血管内皮生长因子，从而形成心血管，促进肿瘤的生长及转移。将其他肿瘤细胞与正常细胞作为参照对象，与肺癌细胞比较，显示肺癌细胞中存在着极其独特的生物学特征，可以作为高表达的组织因子，促进凝血系统的活化。对于非小细胞肺癌患者肿瘤分期特征方面，肿瘤分期程度越高，D-二聚体的水平越高。也就是预后越差，恶化程度越明显。本研究结果显示，Ⅳ期患者的D-二聚体水平较Ⅲ期患者明显更高（P<0.05）。对肿瘤患者的临床分期、肿瘤恶化程度、预后进行评估，血浆D-二聚体可以作为参考指标。在化疗治疗非小细胞肺癌患者的过程中，检测患者的血浆D-二聚体水平，能够为治疗及护理提供可靠的参考依据。化疗有效的患者，减小了肿瘤，降低对内皮细胞的损伤，减少相关内源性因子的释放，从而可以改善血液高凝状态[13]。机体内发生凝血，激活凝血酶原，影响纤维蛋白，使其转化为交联纤维蛋白，主要是凝血酶的作用。激活的纤溶系统，降解交联蛋白，就会有大量不同的碎片形成。D-二聚体是两个小片段，每个片段为含 D 片段，体积极小，与 γ 链相连。血浆D-二聚体特异性反映机体内凝血发生，能够用于评估肿瘤的扩散、转移。肺癌细胞将内皮细胞表达凝血因子激活，其他细胞因子将其活化，释放组织因子，将凝血纤维蛋白溶解通路活化。由于异常的凝血纤维蛋白溶解系统的作用，生成血管，形成肿瘤基质[14]。其他蛋白酶对血管生成、肿瘤浸润有促进作用。因此，血浆D-二聚体水平越高，肿瘤细胞的侵袭性越强，病情越严重。各类促凝物质由肿瘤细胞释放，激活凝血级联反应，生成凝血酶，促进形成纤维蛋白，使血浆D-二聚体水平上升[15]。由于纤维蛋白、凝血酶的刺激，形成心血管，促进肿瘤转移、生长。持续高水平血浆D-二聚体，可以作为独立危险因素，提示预后不良。肺癌临床分期越晚，预后越差，凝血异常越严重。

综上所述，在中晚期肺癌化疗患者治疗中，检测血浆D-二聚体，能够有效评估化疗效果及病情变化，为患者的治疗提供参考，具有临床应用价值。

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（收稿日期：2020-12-15）