结肠癌远期预后的影响因素分析及Nomogram预测模型的建立

董雯，边冬梅，田晓娟，闫静

中国人民解放军空军军医大学第一附属医院外科手术室 陕西西安 710000

结肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，流行病学调查显示其发病率为4.11/100 000～35.00/100 000，近年来有上升趋势[1-2]。多学科综合治疗已成为结肠癌重要研究方向，《中国结直肠癌诊疗规范（2020版）》也对结肠癌综合治疗方案的治疗目标和适应证做出详细规定[3]，这对提高结肠癌治疗效果具有积极作用。但近年来报道显示结肠癌患者预后仍不理想[4]。因而，对结肠癌预后进行预测，以指导临床进一步优化治疗方案是结肠癌研究重点之一。既往已有术前检测实验室指标以判断结肠癌预后的报道，蒋志强等[5]研究显示术前高血清白蛋白水平（Alb）是结肠癌5年生存率的独立保护因素。陈鹏举等[6]则认为术前癌胚抗原（CEA）水平升高是结肠癌不良预后的高危因素。但目前临床尚未形成术前检测实验室指标以判断结肠癌预后的规范性指导意见。本研究纳入122例结肠癌患者作为研究对象，分析结肠癌远期预后的影响因素及建立Nomogram预测模型，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2012年3月至2015年3月在本院就诊的122例结肠癌患者作为研究对象。122例患者中男性83例，女性39例；根据联合国世界卫生组织推荐新年龄分段[7]，≥45岁者75例，＜45岁者47例；TNM分期：Ⅰ期47例，Ⅱ期24例，Ⅲ期41例，Ⅳ期10例；肿瘤部位：左半结肠70例，右半结肠52例；病理分型：腺癌98例，黏液腺癌22例，印戒细胞癌2例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）均经术前肠镜病理活检证实为结肠癌[8]；（2）病历资料完整；（3）年龄18～70岁。排除标准：（1）结肠癌复发者；（2）合并有其他原发性恶性肿瘤者；（3）肝肾功能严重不全者。

1.3 资料收集

（1）收集患者性别、年龄、TNM分期、肿瘤部位、病理分型、淋巴结转移与否、分化程度、肿瘤形态、肿瘤直径、术式、术前新辅助治疗及术后辅助治疗等临床资料。

（2）收集患者术前3天内Alb、前白蛋白（PA）、CEA、AST、ALT、CD4+、CD8+实验室指标资料。计算CD4+/CD8+和ALT/AST比值（LSR）。正常参考值范围：Alb 35～55 g/L；PA 20.8～36.0 mg/dL；CEA 3.5～5.0 ng/mL；CD4+/CD8+1.4～2.0；AST 0～40 U/L；ALT 0～40 U/L；LSR 0～1。

1.4 随访

自患者术后出院开始进入随访，随访以电话、入院复诊及微信等形式开展，随访截至2020年10月，记录术后生存情况。

1.5 统计学方法

选用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以（±s）表示，计数资料以（n）表示。采用单因素及多因素Cox比例风险回归模型分析结肠癌远期预后的影响因素，并采用受试者工作曲线（ROC）分析影响因素评估远期预后的价值及建立No⁃mogram预测模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况

随访7～96个月，中位随访时间62.8个月，失访2例，随访期间1例主动要求退出，因车祸意外死亡1例，最终118例获得随访。118例患者中，生存50例，死亡68例。

2.2 结肠癌远期预后影响因素分析

以患者5年生存状况为因变量，以性别、年龄、TNM分期、肿瘤部位、病理分型、淋巴结转移与否、分化程度、肿瘤形态、肿瘤直径、术式、术前新辅助治疗与否、术后辅助治疗与否、Alb、PA、CEA、CD4+/CD8+及LSR为自变量，进行单因素Cox比例风险回归模型分析探讨结肠癌远期预后的影响因素，结果显示TNM分期、病理分型、淋巴结转移与否、分化程度、肿瘤直径、术前新辅助治疗与否、术后辅助治疗与否、Alb、PA、CEA及LSR均与结肠癌远期预后相关（均P＜0.05）。进一步将单因素Cox比例风险回归模型结果有意义的指标纳入多因素Cox比例风险回归模型，结果显示TNM分期、淋巴结转移与否、CEA、PA及LSR是结肠癌远期预后的独立影响因素（均P＜0.05）。见表1。

表1 结肠癌远期预后的单因素及多因素Cox比例风险回归模型分析结果

表 1（续）

2.3 影响因素评估结肠癌远期预后的价值分析

采用ROC曲线分析上文得出的影响因素（TNM分期、淋巴结转移与否、CEA、PA及LSR）评估结肠癌远期预后的价值，结果显示各影响因素评估患者的远期预后均有一定价值（均P＜0.05）。见表2。

表2 影响因素评估结肠癌远期预后的ROC曲线分析结果

2.4 建立Nomogram预测模型

根据影响因素建立结肠癌远期预后的Nomogram预测模型，其C-index为0.728。见图1。

图1 Nomogram预测模型图

3 讨论

结肠癌是常见的恶性肿瘤，远期预后不理想，随着多学科综合治疗方案在临床的应用，远期预后得到改善，但5年生存率仍在50%左右[9]。对患者远期预后进行早期评估和预测，进而为优化治疗方案提供依据是进一步延长患者生存期的重要研究方向。既往已有报道发现结肠癌远期预后与TNM分期、淋巴结转移与否相关[10]，这与本研究结果一致。CEA是目前临床最常用的结肠癌肿瘤标记物之一，本研究也证实CEA是结肠癌远期预后的独立影响因素，这与秦琼等[11]报道相符。ALT与AST是评估肝损伤的常用指标，ALT与AST的比值，即LSR，其水平变化还可反映部分参与肿瘤细胞增殖的炎性介质和趋化因子活性[12-14]，这可为评估肿瘤生长状态提供参考，进而指导临床用药。结肠癌细胞分化增殖与炎性反应关系复杂，病变部位处于炎性微环境对病灶局部产生持续损伤，促进肿瘤生长、侵袭，加快病情进展[15-16]。因而，通过监测LSR应有助于判断患者远期预后。本研究也显示术前LSR是结肠癌远期预后的独立影响因素。Kunutsor等[17]一项报道也显示LSR升高使癌变风险增加1.65倍，提示LSR与肿瘤病变的进展密切相关。但临床也有结论相反的报道[18]，这可能与地区差异有关，但其具体原因仍有待今后深入研究。

另外，PA半衰期短，是评估患者营养状态的敏感指标。结肠癌手术患者蛋白质分解增加，而外源性营养摄入减少[19]，这使得结肠癌患者多伴有不同程度的营养不良。而随着营养不良的加重，术后各种并发症概率增加，同时随着PA水平降低，患者全身情况也逐渐恶化[20]，成为远期预后不良的诱因。因而，对于结肠癌患者，动态监测LSR和PA水平，改善患者营养状况，纠正LSR，对改善结肠癌患者远期预后具有重要意义。本研究根据多因素分析结果，将TNM分期、淋巴结转移与否、CEA、PA及LSR纳入模型，建立Nomogram预测模型，结果显示其C-index为0.728，提示该模型有助于评估结肠癌患者远期预后，这对于指导临床具有较高实用价值。

综上所述，TNM分期、淋巴结转移与否、CEA、PA及LSR是结肠癌远期预后的独立影响因素，基于这些影响因素评估结肠癌远期预后具有较高的价值。