COPD-OSAHS重叠综合征患者认知功能障碍与血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平相关性研究*

谢 星,徐翠容,贾坤林

简阳市人民医院呼吸内科,四川简阳 641400

慢性阻塞性肺疾病(COPD)与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)都能引起认知功能障碍，COPD与OSAHS合并发病时即为COPD-OSAHS重叠综合征(OS)，其患者血氧含量会在夜间进一步降低而加重认知功能障碍，目前对这种认知功能障碍的诊断主观性强、花费时间多、具有滞后性[1-4]。因此，临床上需要一种客观、简易的早期血清学诊断指标作为诊断依据。相关研究表明，缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、同型半胱氨酸(Hcy)、8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、白细胞介素(IL)-17、内皮素-1(ET-1)在缺氧的氧化应激反应过程中有明显作用，对OS患者认知功能有直接或间接影响[5-9]，但在OS患者血清学中其水平的作用及相互关系报道较少，故本文对其相关关系进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年5月至2020年5月在本院就诊治疗并诊断为OS患者121例作为研究对象。根据2013年修订版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[10]中的COPD诊断标准对COPD进行临床诊断；根据2011年修订版《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》[11]中的OSAHS诊断标准对OSAHS进行诊断。纳入标准：(1)首次诊断为COPD合并OSAHS，且入院前未接受相关治疗；(2)无中枢神经损伤定位体征；(3)能够完成量表测试。排除标准:(1)合并患有对认知功能影响疾病；(2)无法正常沟通；(3)患有影响血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平疾病；(4)合并严重心脑血管及肝肾疾病；(5)合并哮喘、肺栓塞及肺部手术史等。

纳入符合研究目的的108例患者，其中男50例，女58例；年龄42～83岁，平均(67.25±12.38)岁。根据蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对108例OS患者进行评分，筛选出52例存在认知功能障碍的OS患者作为OS认知障碍组，其中男24例，女28例；年龄45～83岁，平均(66.13±11.68)岁；平均体质量指数(BMI)为(25.79±3.34)kg/m2；受教育年限≤12年24例；有吸烟史20例。未合并认知功能障碍的56例患者作为OS认知正常组，其中男26例，女30例；年龄42～81岁，平均(68.37±13.08)岁；平均BMI(25.08±3.22)kg/m2；受教育年限≤12年29例；有吸烟史24例。另选取60例同期门诊体检健康者作为对照组，其中男31例，女29例；年龄38～76岁，平均(64.37±9.24)岁；平均BMI(24.32±2.57)kg/m2；受教育年限≤12年21例；有吸烟史15例。3组基本情况等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经简阳市人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者都知情同意并签署相关知情同意书。

1.2方法

1.2.1认知功能障碍的MoCA评分方法 评估满分为30分，包括视空间执行能力、延迟回忆、注意力、语言能力、抽象能力、命名、定向力等条目，依据患者受教育程度不同给予校正评分偏倚，以MoCA评分<26分为认知功能障碍，如果受教育年限≤12年，则以MoCA评分<25分为认知功能障碍，得分值越低，认知功能越差，得分值越高，认知功能越好[12]。

1.2.2实验室检测方法 患者入院后于第2天清晨空腹抽取静脉血4～5 mL，门诊患者于就诊当日上午抽取。所抽血液标本采集完成后送本院检验科按试剂盒操作说明，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平，其中HIF-1α、Hcy试剂盒购自福州迈新生物科技有限公司，8-OHdG、IL-17、ET-1试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司。

2 结 果

2.1各组研究对象MoCA评分比较 OS认知障碍组患者MoCA评分低于对照组与OS认知正常组(P<0.05)；OS认知正常组患者MoCA评分与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组研究对象MoCA评分比较分)

2.23组研究对象血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平比较 OS认知正常组、OS认知障碍组患者血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平高于对照组，OS认知障碍组患者血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平高于OS认知正常组(P<0.05)，见表2。

表2 3组研究对象血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平比较

2.3Pearson相关性分析 血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平与OS患者MoCA评分呈负相关(r=-0.402、-0.578、-0.463、-0.591、0.559，P<0.05)。

2.4血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平与OS患者认知功能障碍的关系 以OS认知正常组为对照，血清HIF-1α(χ2=31.341，OR=17.535，95%CI:4.857～58.122)、Hcy(χ2= 24.514，OR=9.032，95%CI:3.129～20.366)、8-OHdG (χ2=35.383，OR=21.937，95%CI:6.584～61.276)、IL-17(χ2=28.369，OR=9.713，95%CI:3.417～26.926)及ET-1 (χ2=37.469，OR=23.382，95%CI:5.153～71.742)水平与OS患者认知功能障碍具有明显的相关性，血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平越高，OS患者认知功能障碍损伤越重。见表3。

表3 血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平与OS患者认知功能障碍的关系(n)

2.5血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平预测认知功能障碍的ROC曲线 按MoCA评分标准，分别绘制血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平预测OS患者认知功能障碍的ROC曲线，与0.5(无效假设)比较，血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平预测OS患者认知功能障碍的ROC曲线下面积分别为0.821(95%CI:0.663～0.917)、0.810(95%CI:0.690～0.887)、0.804(95%CI:0.684～0.889)、0.795(95%CI:0.677～0.879)、0.832(95%CI:0.696～0.886)。HIF-1α最佳截断值为793.52 pg/mL，此时灵敏度和特异度分别为64.2%和89.0%；Hcy最佳截断值为24.52 μg/L，此时灵敏度和特异度分别为66.8%和96.7%；8-OHdG最佳截断值为24.78 μg/L，此时灵敏度和特异度分别为68.9%和89.8%；IL-17最佳截断值为77.31 pg/mL，此时灵敏度和特异度分别为67.0%和97.4%；ET-1最佳截断值为82.71 pg/mL，此时灵敏度和特异度分别为66.2%和96.0%。五者联合检测有较强的灵敏度及特异度，但与单项检测比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平与MoCA评分的ROC曲线分析结果

3 讨 论

COPD与OSAHS可单独存在，也可合并产生，合并产生时即为OS。OSAHS临床表现为不规则打鼾、呼吸暂停、白天嗜睡等，若其长期发展，会引起智力、记忆力减退等认知功能障碍。OSAHS发病原因与体内较长时间的低氧血症导致局部或全身炎性细胞释放大量促炎性因子，明显增加机体的氧化应激反应密切相关。而COPD长期存在低氧或者高碳酸血症，会产生一系列全身性炎性反应，在氧化应激损伤中自由基明显增多，清除减少，从而引起一系列细胞毒性反应，导致组织细胞凋亡[13]，尤其会引发氧需求量较大的中枢系统的代谢紊乱，从而引起认知损伤,且具有叠加效应，主要表现在视空间能力、注意力、延迟回忆等方面[14-16]。如加上OSAHS的夜间间断性低氧，更会出现大脑组织的缺血、缺氧状态，由此导致对缺血缺氧状态较敏感的海马区产生伤害，而海马区主要负责学习、记忆等功能，从而出现认知功能障碍。因此，认知功能障碍是OS严重并发症之一，其可随病情进展而逐渐加重甚至发展为痴呆，严重影响患者的注意力、记忆与执行功能等，使患者的生活质量明显下降。由此可见，如果能对OS患者认知功能障碍进行早期诊断识别，则能够给予患者及时的干预治疗，对延缓患者病情及改善患者生活质量和预后具有重要作用。

当机体出现低氧血症时会产生应激反应，并可导致机体内血清HIF-1α水平出现异常增多，在HIF-1α水平升高情况下，患者可出现认知功能损伤，表现出认知功能障碍，在本研究中，OS患者HIF-1α水平明显高于对照组，说明缺氧环境明显刺激了HIF-1α水平升高，而OS认知障碍组患者HIF-1α水平又明显高于OS认知正常组，说明缺氧更明显的OS认知障碍组患者HIF-1α水平升高也更明显，而血清HIF-1α的水平与患者MoCA评分呈负相关，表明HIF-1α水平越高，患者认知功能障碍也越明显，由此可见HIF-1α水平在OS患者认知功能障碍的诊断评估中有重要的参考意义，在其发展过程中具有重要作用。

IL-17是炎性反应的微调因子，具有强大的致炎能力，在缺氧致炎的病理生理过程中起着非常重要的作用，而OS患者认知功能障碍的机制之一就是肺内、肺外的炎性反应[17]。通过本研究也证实，IL-17水平在OS患者明显高于对照组，说明OS患者肺内或肺外的炎症能够刺激IL-17水平产生，而OS认知障碍组患者血清IL-17水平明显高于OS认知正常组，说明OS认知障碍组患者炎症更明显，且血清IL-17水平与患者MoCA评分呈负相关，表明IL-17水平越高，患者认知功能障碍越明显，说明IL-17在此过程中发挥了重要作用，是OS患者认知功能障碍中不可缺少的一部分。

Hcy是蛋氨酸分解过程中产生的中间代谢产物，其氧化反应产生的自由基和过氧化氢能够引起脑部缺血缺氧，从而抑制神经传导功能，导致认知功能损伤或痴呆的发生[18-19]，由此可知Hcy的氧化代谢产物对认知功能障碍具有重要作用[20]，血清Hcy增多，其氧化代谢产物必然增多，由此导致认知功能障碍会更严重，与本研究中OS认知障碍组患者血清Hcy水平明显高于OS认知正常组和对照组患者基本吻合，且血清Hcy水平也与患者MoCA评分呈负相关，也表明Hcy水平越高，患者认知功能障碍越明显。

8-OHdG是核苷酸氧化应激反应的产物，代表机体代谢和修复能力下降的程度，其水平在阿尔茨海默病患者及COPD患者中明显升高[21]，与认知功能障碍有一定关系，本研究中OS患者8-OHdG水平高于健康对照者，OS认知障碍组8-OHdG水平高于OS认知正常组，说明核苷酸氧化应激反应随着病情的发展逐渐加重，在OS患者认知功能障碍达到一个更高水平，机体代谢和修复能力明显下降，这与血清8-OHdG水平与患者MoCA评分呈负相关相印证，表明8-OHdG在OS患者认知功能障碍产生过程中发挥了重要作用。

ET-1是一种重要的血管活性物质，对气管和支气管的收缩及促进血管平滑肌细胞增殖都具有强大作用，当机体在缺氧或炎症环境中发生氧化应激反应时，可引起血管内皮细胞受损，从而加剧了血管收缩，导致ET-1分泌增多，而血清ET-1增多会作用于神经细胞，刺激兴奋性氨基酸释放而导致钙内流引起细胞凋亡[22]，也会加重炎性反应及促进花生四烯酸代谢产生大量氧自由基从而加重脑细胞损伤，由此导致认知功能损伤或加重，本研究也证实，ET-1水平在OS组患者明显高于对照组，在OS认知障碍组患者高于OS认知正常组患者，说明OS患者因缺氧或炎症的影响会刺激血管内皮细胞产生大量ET-1，导致脑损伤产生认知功能障碍，随着低氧及炎症的进一步加重，脑损伤也更为严重，因此ET-1在OS认知障碍组患者血清水平最高，这与血清ET-1水平与患者MoCA评分呈负相关相印证，表明ET-1在OS患者认知功能损伤发生过程中具有重要作用。

本研究还进一步验证，HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1与OS患者认知功能障碍的关系，随着血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平增高，OS患者认知功能障碍的危险性也明显增高。ROC曲线分析结果显示，HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1对预测OS患者认知功能障碍具有一定的灵敏度和特异度，五者特异度均较高，且五者联合时灵敏度及特异度也有所提高，说明血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平与OS患者认知功能障碍密切相关，其在OS患者认知功能障碍病理生理过程中起着重要作用，可作为临床诊断的重要参考指标，由此推测，在OS患者认知功能障碍出现前，可检测上述血清因子，从而可对OS患者认知功能障碍患者进行提前评估，这样能及时给予患者相关干预治疗，延缓或阻碍OS患者认知功能障碍发展进程，减少患者痛苦，改善其生活质量，具有一定的临床意义。

综上所述，血清HIF-1α、Hcy、8-OHdG、IL-17、ET-1水平与OS患者认知功能障碍具有明显的相关性，在OS患者认知功能障碍中发挥着重要作用。上述指标血清水平增高，OS患者认知功能障碍的危险性就越高，在OS患者认知功能障碍的临床诊断中，除使用检测量表之外，还可以通过检测上述血清指标进行筛查评估和诊断，具有重要的临床意义。但上述指标在OS患者认知功能障碍的发病过程中，有无一定的相互作用，还需要进一步研究，其具体的作用机制及定量分析也需要做进一步探讨。