CT灌注评估NP化疗联合鸦胆子油乳治疗非小细胞肺癌的疗效

李传贵,刘晓城,张新慧,周桂娟,朱月香

(1.河北北方学院附属第一医院医学影像部，河北 张家口 075000 2.北京中医药大学东直门医院放射科，北京 100027)

近年来肺癌分辨率持续升高，是临床上最常见的恶性肿瘤之一，80%以上为非小细胞肺癌，其5年生存率约13%～15%[1]。部分中晚期肺癌患者失去了最佳的治疗时机，仅能采取姑息治疗，其疗效评价通常依据治疗前后肿瘤形态、大小等物理变化，而CT灌注作为一种功能成像技术，可以定量分析病灶组织细胞代谢水平和微循环水平，特别是对肺癌早期疗效的评估具有一定优势[2]。鸦胆子油是鸦胆子属植物中的主体特征化学活性成分，具有抗肿瘤、抗炎、抗寄生虫、抗病毒等多种药理活性作用，其抗肿瘤活性是国内外研究的一个热点[3]。本研究通过比较常规NP化疗和NP化疗辅以鸦胆子油乳两组肺癌患者的影像资料，旨在从形态学和功能影像两方面比较两种治疗方法的疗效差异。

1 资料与方法

1.1一般资料:回顾性分析2017年1月至2018年12月河北北方学院附属第一医院收治的非小细胞肺癌患者40例，23例为腺癌，17例为鳞癌，其中周围型26例，中央型14例，男性22例，女性18例，平均年龄62.61岁。纳入标准：符合2015版《中国原发性肺癌诊疗规范》中非小细胞肺癌诊断标准的患者；单个肿瘤病灶直径≥3cm；临床分期为ⅢA、Ⅳ期；无药物过敏史；Karnofsky评分≥60分；具有化疗适应证；连续完成3个周期化疗，观察组患者同时完成3个周期鸦胆子油乳治疗。排除标准：对本次研究所用药物过敏；接受过其他治疗(更换化疗药物，接受放疗、射频消融)患者，或鸦胆子油乳治疗不足3个周期者；治疗前、后影像资料不完整者。依据治疗方案的不同，将40例患者分为两组：观察组和对照组，每组各20例患者，对照组仅给予NP化疗，观察组在化疗同时辅以鸦胆子油乳治疗，两组一般资料没有显著差异、具有可比性(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料对比

1.2治疗方法:对照组采用NP化疗方案，长春瑞滨(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H19990277)25mg/m2第1/8天，顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021362)75mg/m2第1天，均静脉滴注，21d为1个治疗周期，连续完成3个化疗周期；观察组在进行NP化疗方案的同时，辅以鸦胆子油乳(广州白云山明兴制药有限公司，国药准字Z44021325)30mL于250mL生理盐水中稀释后静滴，1次/d，以28d为1个周期，连续治疗3周期。

1.3检查方法:40例患者分别于治疗前1周及治疗3个周期后各行一次肺部常规CT扫描及目标病灶灌注扫描，扫描仪应用TOSHIBA Aquilion One 320排螺旋CT，患者静止于检查床上，取仰卧位，并做好必要的放射防护，在检查前训练患者屏气，保持每次呼吸深度大致相同。注射对比剂前先进行胸部常规CT平扫，确定病灶的部位和范围。采用高压双筒注射器经左侧肘前静脉注射60mL碘克沙醇(320mg/mL)，注射速率6mL/s。注射对比剂2s后开始进行连续动态扫描，设定管电压为80KV，管电流为自动，扫描在30s内,每间隔2s扫描一个序列，共获得15个容积序列。将每个序列的图像数据用层厚0.5mm、间隔0.5mm进行重建，各序列分别生成320幅图像，一共生成4800幅原始图像，应用迭代算法进行降噪后处理，增强图像质量。

1.4CT灌注分析:使用Toshiba单入口灌注分析程序，先对图像进行对位，在肺门水平的降主动脉和肺内病灶分别手动勾画ROI，生成2条TDC，分别代表体循环输入函数和组织衰减函数。设定灌注图像窗宽为0～120HU，排除钙化及骨质等高密度和肺内低密度空气的干扰，使肺癌病灶得到更好的显示。分别得到血流量(BF)、血容量(BV)、平均通过时间(MTT)、毛细血管表面通透性(PS)伪彩图，由两位高年资医师采用双盲法进行参数的测量，每个病灶选取5个ROI，需避开血管、正常肺组织、钙化、液化坏死等，测得各ROI的灌注参数值，取其平均值。

1.5疗效评价:根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[4]，测量治疗前后肿瘤的最大径，取最大三个层面同时测量，将其平均值作为最终值，完全缓解(complete response，CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(partial response，PR)：所测靶病灶最大径之和缩小≥30%；疾病进展(progressive disease，PD)：所测量的靶病灶长径总和增加≥20%，或者发现新的病灶；病情稳定(stable disease，SD)：所测量的靶病灶长径总和减小未达 PR或增加未达PD，介于两者之间，拟定CR、PR为治疗后缓解。

2 结 果

2.1疗效比较:治疗3个周期后，观察组20例患者中CR 2例，PR 10例，SD 4例，PD 4例，缓解率为60%(12/20)，对照组中CR 2例，PR 7例，SD 7例，PD 4例，缓解率为45%(9/20)，观察组患者于治疗后其缓解率优于对照组，差异无统计学意义(P=0.342)。

2.2治疗前后两组肿瘤CT灌注参数比较:治疗前，两组肿瘤BV、BF、PS、MTT没有显著差异(P>0.05)；治疗后，两组BV、BF水平均降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，两组MTT水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后两组PS水平均降低，且观察组低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 40例肺癌患者治疗前后CT灌注参数比较

组别MTT(s)治疗前 治疗后 差值PS[mL/(min·100g)]治疗前 治疗后 差值观察组14.58±6.9020.46±3.77∗7.38±4.78#23.76±7.8513.14±5.83∗9.34±6.49对照组12.99±5.8817.27±3.83∗5.23±4.2322.96±8.0414.40±5.09∗8.78±6.68

3 讨 论

肺癌一直是我国发病率最高的恶性肿瘤之一，早期无明显特异性的临床症状或体征，所以部分患者就诊时已属中晚期，而且癌组织内多有丰富的新生毛细血管网，血管壁发育尚不成熟，癌细胞更易进入血液循环继而发生远处转移，而且肺癌患者细胞免疫功能水平降低，由肿瘤组织生成的可溶性免疫抑制因子会在一定程度上降低免疫细胞NK细胞、CD4、CD8细胞以及巨噬细胞等的杀瘤作用，因此，通过常规放(化)疗虽在一定程度上破坏了肿瘤微血管，从而抑制病情进展，但机体免疫力常常得不到改善，临床治疗有效率及患者生存率均不理想。

从鸦胆子提取物中现已发现30多类苦木内酯类成分，多数有抗癌活性，可能通过调节肺癌细胞内IGFBP-2、BRF2、CD151等蛋白分子的表达而影响其激活、增殖、运动及侵袭等生物学行为，达到抑制肿瘤生长、侵袭的目的。苦木内酯类作为抗肿瘤药物目前已广泛用于临床，用于辅助肺癌、胃癌、肝癌等放(化)疗，能降低患者肿瘤标记物水平，增强抗肿瘤药物活性，减轻化疗药物毒性和不良反应，提高患者机体免疫功能，达到延长患者生存期的目的[5]。晚期肺癌、肝癌等研究表明[6]，鸦胆子油乳能增强化疗药物抗癌作用，抑制肿瘤细胞分化，对肿瘤细胞DNA、RNA及蛋白质的合成也有显著抑制作用，达到杀伤肿瘤细胞的目的，还能缓解化疗患者的不良反应，提高白细胞水平，改善机体抵抗力，同时没有肝脏毒性。黎鹏[7]在研究中发现，鸦胆子油乳联合DP方案治疗肺癌具有确切疗效，且能提高患者CD3+，CD4+表达水平，维持T淋巴细胞功能，增加机体的免疫能力，这可能与鸦胆子油乳中的黄芪多糖、刺五加多糖调节机体免疫，减轻化疗药物的免疫抑制作用有关。

由于肺癌的微血管网络在其发生、发展中发挥着关键作用，可以通过CT灌注成像对肿瘤的新生血管进行评估，肿瘤组织内毛细血管的分布和密度与CT灌注参数如：BF、BV、PS及MTT值存在着某些相关性，BV、BF值主要反映肿瘤内灌注血流量的大小，MTT增高提示肺癌组织内血流速度减慢，PS值降低提示肿瘤新生血管趋于成熟，血管壁较完整，血管通透性减低，综上所述CT灌注数值的变化，可以量化反映肿瘤内部的微血管密度，及癌组织内的血液循环的流量及流速。本研究中，两组肺癌患者分别治疗3个周期后，肿瘤大小的变化差异并不显著(P>0.05)，而各灌注参数均发生显著改变，其中以BV、BF、MTT更为显著(P<0.05)，表明CT灌注参数能早期对肺癌治疗效果产生反应，比肿瘤大小变化更为敏感。国内研究[8]证实，在早期化疗结束后肿瘤大小稳定，但CT灌注参数却是有变化的，这与本研究是相一致的。本次实验中，观察组及对照组治疗前后PS值均有所降低，但两组差异并不显著(P>0.05)，许立国[9]的研究也曾指出，肺癌患者放化疗后，在其形态体积发生变化之前，灌注参数BV、BF、MTT已经出现不同程度的变化，而PS变化不明显，可能是因为PS是反映肿瘤血管通透性的指标，反映的是毛细血管壁的完整性及血管内外的渗透压的平衡状态，不能完全体现癌灶微循环状况及局部血流量。本组研究中，观察组BV、BF、MTT值变化程度均比对照组更显著，说明NP化疗联合鸦胆子油乳能更好地改善肿瘤微循环状况，降低肿瘤血流量，肿瘤细胞将会因缺血缺氧造成坏死、萎缩，达到治疗肺癌的效果。

综上所述，鸦胆子油乳联合NP方案治疗非小细胞肺癌可改善肺癌微循环，提高自身免疫力，在肺癌患者治疗早期，CT灌注参数的变化优先于肿瘤形态学变化，能早期反映肺癌组织内的微循环变化，可以更准确地预测治疗反应，指导临床及时更新治疗方案。