血清IGF-I HGF水平与脑胶质瘤术后低分割放疗患者预后的相关性研究

时彩艳，刘 峰，卢宏全，黄国定

(海南西部中心医院肿瘤内科放疗组，海南 儋州 571700)

低分割放疗是现阶段治疗脑胶质瘤术后患者常用辅助手段之一，但放疗过程中易损伤患者免疫细胞，引发免疫功能障碍，增加病死风险，不利于预后(现状及问题)。因此，早期准确预测脑胶质瘤术后低分割放疗患者病死风险被认为是指导治疗方案制定及预后改善的关键(研究的必要性)。作为一种“促生长因子”，类胰岛素增长因子1(Insulin Like Growth Factor 1，IGF-1)是一种在分子结构上与胰岛素类似的多肽蛋白物质，对细胞分化、增殖及抑制凋亡均有显著调节作用[1]。IGF-1在脑组织中大量存在，已有研究证实，IGF-1与乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤的发生及发展密切相关[2]。肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF)是一种可刺激肝细胞增殖的物质，具有显著的促细胞分裂、细胞运动及血管生成作用[3]。此外，有文献指出，HGF不仅能促进组织细胞生长和再生，抑制细胞凋亡，且可促进肿瘤细胞的运动，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，增加预后不良风险[4](既往研究现状及科学依据)。结合上述，推测血清IGF-I、HGF异常表达可能参与了脑胶质瘤术后患者低分割放疗后病死的发生、发展，但目前相关研究不多。本研究主要观察脑胶质瘤术后低分割放疗患者预后情况及预后可能的风险因子，重点分析血清IGF-1、HGF表达与脑胶质瘤术后低分割放疗患者预后的关系，以指导未来对脑胶质瘤术后患者低分割放疗后预后风险的早期风险评估与干预(本次研究的目的及需要解决的问题)。

1 资料与方法

1.1一般资料：研究实施获得我院伦理委员会批准同意。选取2016年1月至2017年1月于我院接受手术且术后接受低分割放疗的53例脑胶质瘤患者，患者及家属均知晓本次研究内容，签署知情同意书。纳入标准：①经手术病理检查确诊为脑胶质瘤患者；②符合术后放疗指征，并于术后在医院接受低分割放疗；③无器官功能不全或衰竭的患者；④颅内压正常的患者；④高级别脑胶质瘤患者。排除标准：①合并精神障碍影响研究配合度的患者；②合并其他病理性脑部疾病的患者；③合并其他肿瘤的患者；④合并脑梗死、脑积水的患者；⑤甲状腺功能亢进的患者；⑥有脑疝倾向的患者；⑦接受化疗的患者。53例脑胶质瘤术后患者中男性30例，女性23例；年龄48～53岁，49.94(48.41,52.52)岁；病程4～9个月，平均病程(6.12±1.11)个月。

1.2方 法

1.2.1治疗方法：全部患者均于术后3～4周开始接受低分割放疗，指导患者取仰卧位，并固定框架头罩，经CT模拟定位机进行增强扫描，勾画动脉期时患者的大体靶区，临床靶区为大体靶区均匀向外扩张2.5cm，计划靶区为临床靶区向外扩张5mm，18～2.0Gy/次，共54～60Gy。

1.2.2预后评估及分组方法：对全部脑胶质瘤术后患者低分割放疗后进行为期3年随访，观察并记录全部患者随访期间病死情况，将病死的患者纳入预后不良组，剩余患者纳入预后良好组。

1.2.3基线资料收集方法:采用医院自制基线资料调查量表调查两组患者的一般资料，Cronbach’sα系数为0.86，重测效度为0.88，包括年龄、性别(男、女)、肿瘤直径、肿瘤部位(额颞叶、额叶、颞叶、小脑、顶叶)、肿瘤细胞形态(星型细胞瘤、少枝细胞瘤、室管膜瘤、混合胶质瘤)、病理分级(Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级)、手术切除范围(全切、部分)。

1.2.4实验室指标检测方法：分别于脑胶质瘤术后患者接受低分割放疗当天早晨，抽取患者空腹外周静脉血5mL，使用智能型高效离心机(贝克曼库尔特商贸，Avanti JXN-30/26型)离心：①血管内皮生长因子(VEGF)：以1000r/min的速度离心4min后取血清，使用酶联免疫吸附法(ELISA)检测；②转化生长因子-β(TGF-β)、HGF：以3000r/min的速度离心15min后取血清，经ELISA检测；③IGF-1∶以4000r/min的速度离心10min后取血清，经ELISA检测；试剂盒均由合肥莱尔生物科技有限公司提供。

2 结 果

2.1预后情况:全部53例脑胶质瘤术后低分割放疗患者，对其进行为期3年的随访，病死25例，病死率为47.17%(25/53)。

2.2预后不良组与生存组基线资料、实验室指标比较:两组年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤部位、肿瘤细胞形态、病理分级、手术切除范围对比，差异无统计学意义(P>0.05)；预后不良组血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF水平均高于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同预后情况脑胶质瘤患者的基线资料实验室指标比较n(%)

2.3各指标对脑胶质瘤术后低分割放疗患者预后影响的Logistic回归分析:将脑胶质瘤术后低分割放疗患者血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF水平分别作为协变量，低分割放疗后病死情况作为因变量(1=病死，0=生存)，经二元回归分析后，将P值放宽至<0.1，将符合条件的因素同时纳入作为自变量，经Logistic回归分析结果显示，血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF过表达均可能是脑胶质瘤术后低分割放疗患者预后不良的影响因子，且在校正各个资料之间的影响后，血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF过表达仍是脑胶质瘤术后低分割放疗患者预后不良的风险因子(OR>1，P<0.05)，且与其他资料无关。见表2。

表2 各指标对脑胶质瘤术后低分割放疗患者病死影响的Logistic回归分析结果

2.4各指标预测脑胶质瘤术后低分割放疗患者预后不良(病死)风险的效能分析:将脑胶质瘤术后低分割放疗患者血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF水平作为检验变量，低分割放疗后预后情况作为状态变量(1=病死，0=生存)，绘制ROC曲线(见图1)，结果显示，血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF水平单独及联合预测脑胶质瘤术后低分割放疗患者病死的AUC>0.80，预测价值较理想，且以联合预测价值最佳。依据ROC曲线得出血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF的cut-off值分别为221.885pg/mL、42.205ng/L、111.080ng/mL、898.495μg/L，在该cut-off值水平下，取特异度、敏感度。见表3。

表3 各指标预测脑胶质瘤术后低分割放疗患者预后不良风险的效能分析结果

图1 各指标预测脑胶质瘤术后低分割放疗患者预后不良风险的ROC曲线图

图2 脑胶质瘤术后低分割放疗患者血清IGF-I水平与HGF水平间的相关性散点图

2.5脑胶质瘤术后低分割放疗患者血清IGF-I水平与HGF水平间的相关性分析:采用双变量Pearson直线相关性分析，结果显示，脑胶质瘤术后低分割放疗患者血清IGF-I水平与HGF水平之间呈正相关(r=0.459，P=0.001)。见图2。

3 讨 论

因脑胶质瘤的生长特点具有浸润性、且边界模糊等特点，放疗效果欠佳，且放疗后易复发，增加病死风险，不利于预后[5]。因此，早期评估脑胶质瘤术后患者放疗后预后不良风险因子尤为必要。

2010年刘云琴等[6]研究指出，脑胶质瘤术后患者经低分割放疗后约52%的患者在3年内病死。本次研究结果显示，全部53例脑胶质瘤术后低分割放疗患者，对其进行为期3年的随访，病死25例，病死率为47.17%。表明多数脑胶质瘤术后患者经低分割放疗后3年内病死风险仍较高。生长因子在肿瘤发生、发展中起着关键性作用，而VEGF、TGF-β是常见血管内皮生长因子及转化生长因子[7]。但VEGF、TGF-β已被诸多研究证实，故本研究不在对二者在脑胶质瘤中的功能及作用机制进行过多阐述。

IGF-1是一种对机体组织、细胞生长均有调节作用的活性物质，能够促进细胞发生有丝分裂，使细胞分化、增殖[8]。此外，血清IGF-1水平与肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的发病率有关[9]。HGF与细胞迁移、凋亡、增殖及分化等作用密切相关[10]。本次研究结果显示，预后不良组血清IGF-1及HGF水平均高于预后良好组，初步表明血清IGF-1及HGF表达与脑胶质瘤术后患者低分割化疗后预后不良(病死)有关。且在进一步的回归分析中也证实了，放疗前的血清IGF-1及HGF过表达均是脑胶质瘤术后低分割放疗后预后不良(病死)的风险因子。分析原因为：当机体内细胞发生癌变时，IGF-1可与其相应受体结合，进而提高肿瘤细胞的无限分裂及复制能力，进一步加重肿瘤细胞的恶化程度，使肿瘤细胞恶性增殖，继而增加复发与病死风险[11]。而HGF过表达带来的预后不良风险主要表现为，HGF不仅能加速肿瘤细胞内新生血管的生成，促进肿瘤增殖及分化，且可提高细胞外基质的降解速度，进而提高肿瘤细胞的播散及侵袭能力，增加复发风险，不利于预后。

最后本研究对各指标预测患者预后不良风险绘制来了ROC曲线，结果显示，血清IGF-1及HGF水平预测脑胶质瘤术后低分割放疗患者病死的AUC>0.80，预测价值较理想。上述结果证实，血清IGF-I、HGF表达不仅是脑胶质瘤术后低分割放疗预后风险因子，且可作为患者放疗前预测预后不良风险的关键标志物。此外，本研究还对患者血清IGF-I水平与HGF水平进行变量间的相关性分析，结果显示，血清IGF-I水平与HGF水平之间呈正相关，提示脑胶质瘤术后患者血清IGF-I水平与HGF水平之间可相互影响，可能二者相互影响、相互作用，共同参与了脑胶质瘤术后患者低分割放疗后预后不良的发生，但二者之间的关系尚未明确，相关的机制仍不清楚，仍待进一步研究证实。

综上所述，脑胶质瘤术后患者低分割放疗后有较高的病死风险，可能与放疗前血清IGF-I、HGF过表达有关，术后放疗前检测患者血清IGF-I、HGF表达，可指导患者预后风险预测与治疗方案的合理调整，可能对减少病死、促进良性预后有积极意义。