聚多卡醇与鱼肝油酸钠泡沫硬化治疗下肢静脉曲张的疗效差异

冯惠岗 张健谊,2 梁奇伟 陈汉威 唐郁宽 黄益

下肢静脉曲张是常见的下肢慢性疾病，影响人们的生活质量及劳动能力，严重者将致残[1]。目前我国下肢静脉曲张的患病率约为8.89%，每年新发的病例达0.5%～3.0%[2]，下肢静脉曲张的高患病率，为社会卫生保健工作带来巨大负担。当前下肢静脉曲张微创疗法主要有3种技术，即泡沫硬化疗法（foam sclerotherapy）、静脉腔内射频（endovenous radiofrequency）以及激光消融术（laser ablation）[3]。其中，泡沫硬化疗法以其高效、快捷、安全、平价的优点深受医生和患者推崇[4]。国内外常用的硬化剂有多种，本研究比较了鱼肝油酸钠与聚多卡醇泡沫硬化的效力差异及不良反应。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析我科2018年1月至2018年12月收治的73例下肢静脉曲张患者的病历。按用药不同分为两组，A组（聚多卡醇）36例，B组（鱼肝油酸钠）37例，其中男性32例，女性41例，年龄28～59（45.29±6.47）岁，病程 2～41（15.72±7.42）年。两组分别在DSA引导下行泡沫硬化治疗，在临床成功率、生活质量改善情况、并发症以及手术费用等方面进行组间比较。两组至随访终点共失访3人，分布于术后1个月及1年，失访率为4.11%。

入组标准：（1）年龄20～80岁；（2）慢性静脉疾病的分类及评估方法（clinical-etiology-anatomypathology classification system，CEAP）分级为C2～C5；（3）彩色超声多普勒诊断为单纯大隐静脉曲张，隐股静脉瓣反流时间≥1 s，无深静脉血栓；（4）大隐静脉主干直径为3～8 mm。

排除标准：（1）有易栓症等血栓相关疾病史；（2）合并非隐静脉曲张类型；（3）CEAP分级中C0、C1、C6级患者；（4）既往曾接受过手术治疗后复发的患者；（5）对硬化剂、造影剂过敏；（6）同时存在下肢动脉严重病变；（7）存在右向左分流心脏病变；（8）下肢静脉阻塞、血液回流障碍，如盆腹腔肿瘤压迫髂静脉者；（9）妊娠或哺乳期。

二、方法

收集记录患者基础情况、病情分级评分等信息，完善相关术前检验检查，包括下肢静脉、心脏彩色超声等，签署手术知情同意书。

仪器与药物：多功能数字减影血管造影机（INNOVA3100，美国GE），彩色多普勒超声诊断仪（LOGIQ S7，美国GE）；1%聚多卡醇注射液（20 mg∶2 mL，德国Lomapharm Rudolf Lohmann GmbH KG），5%鱼肝油酸钠注射液（0.1 g∶2 mL，上海信谊金朱药业有限公司）。配制方法：统一使用Tessari法配制泡沫硬化剂，具体为使用两个一次性5 mL注射器，硬化剂与空气以1∶4容积配比，两注射器间通过三通阀连接并反复推送注射器内容物20次，由此制造泡沫硬化剂。

治疗过程：患者站立位，根据曲张静脉体表分布画出血管走行轮廓，于不同位置标示5～7个注射点，对注射点消毒后用5号头皮针进行穿刺，取得回血并推注顺畅后固定针头备术中用。改为平卧位，透视下通过留置针头注入适量显影剂，充分评估曲张静脉走行与分布，Tessari法配备硬化剂后经留置针头注入，直至原显影剂充填的静脉排空则停止注射，术中若观察到泡沫硬化剂即将经大隐静脉根部或交通静脉接近深静脉即停止注射硬化剂[5]。注射完毕后，抬高患肢，嘱患者行小腿肌肉更替收缩放松动作，避免深静脉血栓形成[6]。术后即予多磺酸粘多糖乳膏涂抹于静脉曲张走行区表面皮肤，并帮助患者穿着长腿型、压力梯度为2级弹力袜，弹力袜外予纱块层叠于曲张静脉上方，外加弹力绷带固定加压3 d作偏心压迫，3 d后解除偏心压迫，单用弹力袜继续维持3个月。弹力绷带和弹力袜是以外部的压力抵消各种原因所致的静脉压力增高，避免血液再次进入曲张静脉形成血栓，或导致血管再通降低疗效。其压力大小以不影响患肢血供为宜[7]。

三、疗效评估

（一）临床成功率

参照第二届泡沫硬化疗法欧洲共识会议专家共识[8]，结合症状、体征以及超声显示血管闭合率、反流率对疗效进行综合评价。见表1。

表1 疗效评定标准量表

（二）临床病情分级评估

术前、术后1周、术后1个月和术后1年进行随访调查，包括CEAP分级、生活质量调查评分（chronic venous insufficiency questionnaire，CIVIQ）和静脉临床严重程度评分（venous clinical severity score，VCSS）。

不良反应及并发症主要包括皮肤色素沉着、术后疼痛（VAS疼痛评分标准）等常见表现。医疗费用指住院期间产生的费用。

随访时间为术后1周、1个月和1年。

四、统计学方法

所有随访资料均采用SPSS 26.0统计软件进行分析。采用的方法包括两独立样本t检验、χ2检验和Mann-Whitney U检验等，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、术后不同时间点的两组成功率比较

术后1周及1个月有效率聚多卡醇与鱼肝油酸钠差异无统计学意义（P ＞ 0.05），术后1年聚多卡醇有效率（91.4%）高于鱼肝油酸钠（85.7%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 术后1周、1个月及1年两组成功率比较（例，%）

二、两组间治疗前后CEAP病情分级

术后1周、1个月、1年进行CEAP评级，两组差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组术后 1周、1个月及1年CEAP分级变化情况

三、聚多卡醇和鱼肝油酸钠术后VCSS及CIVIQ比较

两组于术后1个月、1年的VCSS评分以及术后1年的CIVIQ评分差异无统计学意义（P ＞0.05），但术后1周VCSS评分和CIVIQ评分，术后1个月CIVIQ评分组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表 4。

表4 鱼肝油酸钠和聚多卡醇术后VCSS比较

四、组间不良反应的比较

两种硬化剂在术中及术后均无严重不良反应，最常见的不良反应为术后疼痛和色素沉着。

两组患者疼痛发生率及程度在术后1周及1个月均有明显差异（P＜0.01），使用鱼肝油酸钠的患者术后出现局部疼痛及疼痛程度均明显高于聚多卡醇组，但两组患者的疼痛多于术后1年内可消退，1年期两组患者疼痛无差异，见表5。

表5 术后3个时间段疼痛的发生情况（例，%）

两组患者术后1周均已出现较高的色素沉着发生率（均超过40%），高峰均发生于术后1个月，在各随访时间点上，鱼肝油酸钠组色素沉着发生率均明显高于聚多卡醇组，见表6。

表6 两组色素沉着发生率比较（n / N，%）

五、两组医疗费用比较

A组患者平均住院费用为（6 058.79±259.51）元，B组患者为（5 011.65±212.97）元，B组住院费用明显低于A组（t=21.12，P＜0.01）。

讨 论

目前国内外指南[9-12]一致推荐泡沫硬化疗法用于治疗管腔直径为8 mm以下大隐静脉曲张。作用机制是硬化剂注入曲张静脉内，快速剥脱静脉内皮和损伤中膜，致使内皮下胶原蛋白暴露，继而引起中内膜层胶原蛋白纤维化，平滑肌细胞增粗增长，静脉逐渐转变成纤维索条并永久闭塞。短中期随访中效果较好，长期随访复发率高于10%。有专家认为泡沫硬化疗法的复发原因主要为硬化剂对血管破坏能力不足，纤维化程度不够，继而出现血管复通[9]。因此选择能够产生足够血管破坏效力的硬化剂行泡沫硬化治疗是提高下肢静脉曲张泡沫硬化治疗远期疗效的关键。

鱼肝油酸钠曾经为我国使用范围最广的硬化剂之一，但因产品为生物提取物，过敏反应发生率高，在注射过程药物外渗可发生局部皮肤组织坏死等问题，其临床地位逐渐被其他硬化剂取代。近年来随着鱼肝油酸钠生产工艺改善，去除了重要致敏源含氮脂肪酸成分，且价格低廉，鱼肝油酸钠可能转为理想的硬化剂[10]。聚多卡醇是欧洲静脉学会指南推荐较为安全有效的硬化剂[11]，于2008年获批进入中国市场，具有下肢静脉曲张治疗适应症，但由于其药价较高，临床应用受到一定限制。关于鱼肝油酸钠泡沫与聚多卡醇泡沫硬化效力及安全性差异目前国内外尚无文献报道。因此，比较以上两种硬化剂的硬化效能具有一定的临床意义。

既往文献大部分只针对下肢静脉曲张治疗成功率方面作评价，没有更全面考虑患者肢体功能及生活质量的变化，存在较大局限性。本研究采用CEAP、VCSS以及CIVIQ评分多方位评价两组患者术后不同时间点的变化，评价更全面。术后成功率方面，两组之间在术后1周及1个月差异无统计学意义，但术后1年有显著差异，反映聚多卡醇远期疗效优于鱼肝油酸钠；两组患者术后1周、1个月及1年CEAP分级较术前明显好转，同期CEAP分级比较均具有显著性差异，表明聚多卡醇比鱼肝油酸钠更有效改善CEAP分级；VCSS评分侧重于下肢静脉曲张体征变化。术后1周两组VCSS评分有显著性差异，主要原因为聚多卡醇组术后出现皮下硬结、组织炎症及水肿情况较鱼肝油酸组轻微。两组患者下肢溃疡于术后均能加快愈合，静脉曲张的数量及分布显著改善，术后皮肤软组织水肿等情况逐渐减轻或消失。CIVIQ评分侧重于疾病对患者生活、工作的影响以及精神心理的变化。两组CIVIQ评分在术后1周及1个月差异显著，提示使用鱼肝油酸钠行下肢静脉曲张泡沫硬化治疗术后早期出现患肢疼痛等不适对患者生活、工作以及精神心理造成更多不良影响，但中远期两组差异缩小。

此外，术后1个月至1年，两组患者有效率均有升高，提示大隐静脉反流消失存在渐进性过程，硬化剂破坏内皮细胞，胶原纤维暴露引起血管纤维化，部分未闭塞完全血管后期因血流速度减慢等因素影响，继而引起局部血栓形成致使部分血管转化为完全闭塞。本研究未对患者进行更长时间追踪，但国外学者Gibson[12]对聚多卡醇泡沫硬化治疗术后2年的患者随访发现，成功率为68%，低于本研究随访1年期结果，推断泡沫硬化术后1年后疗效仍存在动态变化，部分闭塞血管发生再通或新生曲张静脉，延长穿着弹力袜时间，对巩固疗效和预防复发可能是必要的。

综上所述，对直径8 mm以下的大隐静脉曲张透视下行泡沫硬化术，虽然鱼肝油酸钠组住院费用低于聚多卡醇组，但比较而言疗效不高，且早中期不良反应发生率较高，患者症状及生活质量改善情况逊于后者。因此二者相比，更推荐聚多卡醇用于下肢静脉曲张泡沫硬化治疗。