血清IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平在非酒精性脂肪性肝病中的变化及其与胰岛素抵抗的关系

向虹燕，林博之

（北京大学国际医院检验科，北京 102206）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）主要的病理特征为肝细胞脂肪沉积和变性，但无过量饮酒史，其病变主要位于肝小叶。NAFLD的发病机制尚不明确，可能与糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、低度炎症反应等密切相关，是代谢综合征的肝脏表现[1]。如今，越来越多的研究表明，某些炎性因子、脂肪因子等参与了胰岛素抵抗，进而导致NAFLD的发生、发展，其在NAFLD患者中普遍呈高表达[2-3]。基于此，本研究通过监测NAFLD患者血清白细胞介素 -6（IL-6）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、视黄醇结合蛋白4（RBP4）、多肽激素（Preptin）的水平变化，并分析各指标与胰岛素抵抗之间的相关性，旨在为改善NAFLD患者的预后提供参考，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年5月至2020年3月北京大学国际医院收治的82例NAFLD患者的临床资料，根据肝脏脂肪变性程度将其分为轻度组（27例）、中度组（34例）、重度组（21例），。轻度组患者中男性12例，女性15例；年龄33～69岁，平均（48.32±11.92）岁。中度组患者中男性16例，女性18例；年龄32～70岁，平均（51.22±14.03）岁。重度组患者中男性6例，女性15例；年龄 31～70 岁，平均（51.72±7.69）岁。，同时回顾性分析同期30例健康体检者的临床资料作为对照组，对照组研究对象中男性13例，女性17例；年龄21～73岁，平均（48.26±19.35）岁。所有研究对象一般资料经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：NAFLD组患者符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[4]中的相关诊断标准；经询问病史与体格检查，均无胃肠道器质性和其他肝胆疾病者；未服用过影响胰岛素分泌及其敏感性的药物者。排除标准：存在遗传性疾病者；合并恶性肿瘤者；处于哺乳期、妊娠期者。此项研究经院内医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法 所有研究对象禁食12 h后，于清晨空腹状态下抽取静脉血5 mL，以3 000 r/min的转速离心5 min，分离血清，保存待测。采用全自动生化分析仪检测空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平；采用放射免疫法检测空腹胰岛素（FINS）水平；胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FINS×FBG/22.5；采用酶联免疫吸附实验法检测IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平；体质量指数（BMI）= 体质量（kg）/身高2（m2）。

1.3 观察指标 ①比较不同肝脏脂肪变性程度患者和对照 组 研 究 对 象 的 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR 水 平。②比较不同肝脏脂肪变性程度患者和对照组研究对象的 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水 平。 ③ 分 析 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin 水 平 与 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平之间的相关性。

1.4 统计学分析 使用SPSS 20.0统计软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（）表示，采用t检验，多组间计量资料比较采用F检验；相关性分析采用Pearson检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平 随着肝脏脂肪变性程度 的 加 重，NAFLD 组 患 者 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平均呈逐渐升高趋势，且均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 不同肝脏脂肪变性程度患者与对照组BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平比较（）

表1 不同肝脏脂肪变性程度患者与对照组BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平比较（）

注：与对照组比，*P＜0.05；与轻度组比，#P＜0.05；与中度组比，△P＜0.05。BMI：体质量指数；ALT：丙氨酸氨基转移酶；FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数。

组别 例数 BMI(kg/m2) ALT(U/L) FINS(mIU/L) HOMA-IR对照组 30 20.50±2.07 24.42±6.75 8.24±1.98 1.89±0.58轻度组 27 22.12±1.59* 50.75±3.96* 10.89±3.22* 2.55±1.17*中度组 34 23.57±1.63*# 55.67±4.04* 12.78±4.03*# 3.06±1.24*重度组 21 27.86±1.78*#△ 58.75±3.08*#△ 16.05±4.96*#△ 4.25±1.52*#△F值 75.040 318.409 20.761 18.402 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平 随着肝脏脂肪变性程度的加重，NAFLD组患者IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平均呈逐渐升高趋势，且均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 不同肝脏脂肪变性程度患者与对照组IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平比较（）

表2 不同肝脏脂肪变性程度患者与对照组IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平比较（）

注：与对照组比，*P＜0.05；与轻度组比，#P＜0.05；与中度组比，△P＜0.05。IL-6：白细胞介素 -6；TNF-α：肿瘤坏死因子 -α；RBP4：视黄醇结合蛋白4；Preptin：多肽激素。

组别 例数 IL-6(pg/mL) TNF-α(pg/mL) RBP4(mg/L) Preptin(μg/L)对照组 30 3.11±1.45 274.55±62.81 34.55±4.23 16.32±2.59轻度组 27 6.75±1.73* 326.11±80.45* 45.28±2.45* 29.68±3.61*中度组 34 8.72±2.06*# 387.55±75.45*# 62.46±3.35*# 36.85±3.74*#重度组 21 14.59±3.28*#△ 405.66±95.03*# 72.09±3.53*#△ 47.72±2.96*#△F值 122.897 16.435 625.800 415.241 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平与BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平的相关性Pearson相关性分析结果显示，IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin 与 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR均呈正相关（均P＜0.05），见表3。

表3 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平与BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平的相关性

3 讨论

NAFLD是一种以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征的肝脏疾病，肥胖、糖尿病、血脂异常是其较为常见的病因。有研究指出，胰岛素抵抗是NAFLD发生和发展的基础，其可导致肝细胞脂肪变性，外周脂肪分解作用加强，血清中游离脂肪酸增多，造成线粒体氧化超载，加重肝细胞内脂肪酸蓄积，引发肝脏氧化应激损伤，降低胰岛素敏感性，从而导致胰岛素抵抗，最终引发NAFLD并促进其病情进展[5-6]。

IL-6由T细胞、脂肪细胞等分泌，TNF-α由巨噬细胞、脂肪细胞等分泌，相关研究报道指出，NAFLD患者脂肪组织、肝脏均能检测出大量巨噬细胞，脂肪组织与肝脏也可分泌IL-6、TNF-α，提示NAFLD患者可能由于肥胖、脂肪堆积而使IL-6、TNF-α分泌增加，并通过多种途径参与胰岛素抵抗[7]。IL-6、TNF-α通过下调或抑制脂肪细胞中葡萄糖转运因子4、胰岛素受体底物 -l的表达，从而抑制胰岛素刺激葡萄糖转运，影响胰岛素信号的转导，诱发胰岛素抵抗；其还可促进脂肪细胞的分解，增加脂肪氧化，减低胰岛素的生物学效应，产生胰岛素抵抗[8-9]。因此，IL-6、TNF-α通过多种途径引起胰岛素抵抗，参与NAFLD的发生发展，而胰岛素抵抗可进一步促进炎性因子的表达，二者交叉作用，互相影响。

近年来，有研究发现RBP4与胰岛素抵抗的发展有关，其是一种新发现的脂肪因子，可抑制肌肉组织磷脂酰肌醇 -3- 激酶的活性，抑制胰岛素受体底物 -1的磷酸化，使其摄取葡萄糖减少，从而抑制胰岛素信号通路，促进胰岛素抵抗[10]。视黄醇是合成维甲酸受体和类维甲酸受体（RXR）配体的前体物质，RXR是过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR）的配体，PPAR调节与脂肪酸代谢有关基因的转录，RBP4通过下调肌肉内或肝脏内脂肪酸代谢而导致胰岛素抵抗[11]。Preptin主要由胰腺B细胞分泌，通过影响葡萄糖介导的胰岛素释放而参与能量代谢的调节，对胰岛素信号转导造成影响，诱发胰岛素抵抗[12]。

本研究中，随着肝脏脂肪变性程度的加重，NAFLD组 患 者 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR 及 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平均呈逐渐升高趋势，且均高于对照组；Pearson相关性分析结果显示，IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin 与 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR 均呈正相关，证实NAFLD患者IL-6、TNF-α、Preptin、RBP4水平随肝脏脂肪变性程度而升高，且与胰岛素抵抗具有密切的相关性。NAFLD的发生、发展是多因素、多途径的过程，IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin通过影响胰岛素抵抗参与其中，深入研究各项细胞因子的生理作用与其机制，对NAFLD及其他胰岛素抵抗相关性疾病的防治具有重要意义。

综上，NAFLD患者普遍存在肥胖、肝脏损伤、胰岛素抵抗等现象，IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平随肝脏脂肪变性程度的加重而升高，且各指标与胰岛素抵抗呈正相关，在NAFLD的发生、发展中起到一定作用，进行临床监测可为判断疾病进展和肝功能损伤情况提供依据。