对1例门冬酰胺酶相关性胰腺炎合并血脂异常病例的报道

杨秋分，唐陈月，许春芳

（江苏省苏州大学附属第一医院，江苏 苏州 215000）

门冬酰胺酶相关性胰腺炎（Asparaginase associated pancreatitis，AAP）是由使用门冬酰胺酶（Aspargase，ASP）类药物〔如培门冬酶（pegylated L-Aspargase,PEG-Asp）、左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase,L-Asp）〕进行化疗引起的一类以腹痛、血淀粉酶升高为主要临床表现的急性胰腺炎。此病是ASP类药物的主要不良反应之一。我院近期收治了1例AAP合并血脂异常患者，经血浆置换治疗其病情痊愈。在本文中，笔者主要是介绍对其病情进行诊治的经过。

1 临床资料

患者男，16岁，被确诊患有T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（高危组，存在腮腺淋巴瘤浸润、前纵隔软组织肿块及淋巴瘤累及），处于异体骨髓移植后状态。2019年8月25日行阿糖胞苷联合培门冬酶化疗，具体方法为：阿糖胞苷2.98 g/次，1次/12 h，d1-d2；培门冬酶3750 U，d3；辅以水化、碱化治疗，并予以地塞米松预防阿糖胞苷综合征。化疗后骨髓抑制期予预防性抗感染处理，并给予促造血及输注血液制品支持治疗。9月8日夜间，患者无明显诱因下突发持续性上腹部疼痛，以左上腹为著，伴肩背部牵拉痛（与体位无关）。予腹部专科体格检查，结果显示：全腹平软，无肌紧张，有压痛、反跳痛，墨菲征（－）。随即查其血淀粉酶的水平为176 U/L。对其进行血常规检查的结果显示：白细胞计数为4.12×109/L，中性粒细胞计数为3.15×109/L，血红蛋白的水平为92 g/L，血小板计数为44×109/L。对其进行血脂检查的结果显示：血清甘油三酯的水平为1.19 mmol/L，血清总胆固醇的水平为5.77 mmol/L，血清低密度脂蛋白胆固醇的水平为4.36 mmol/L。对其进行凝血功能检查的结果显示：活化部分凝血活酶时间为50.3 s，凝血酶原时间为15.2 s，血清抗凝血酶Ⅲ的水平为51%，凝血酶时间为18.0 s，血清纤维蛋白原的水平为1.21 g/L，国际标准化比值为1.19。其进行肝、肾功能、电解质、血糖检查的结果均未见明显异常。对其进行腹部增强CT检查的结果显示：存在胰腺周围炎性渗出，腹腔积液，考虑为急性胰腺炎。予禁食、胃肠减压、抑酸抑酶及改善凝血处理，并继续给予促造血、输注血液制品及抗感染治疗。9月11日，患者空腹血糖的水平为23.7 mmol/L，予胰岛素泵强化降糖治疗。随后患者自觉腹痛症状较前加重，伴有腹胀，无排气排便，无发热，肠鸣音1次/min，血淀粉酶的水平为801.3 IU/L，血脂肪酶的水平为1298.8 U/L。对其进行腹部立位平片检查的结果显示：考虑为肠梗阻。继续给予胃肠减压、灌肠通便及解痉止痛等胰腺炎相关治疗。9月12日查其血淀粉酶的水平为801.3 IU/L，血脂肪酶的水平为1298.8 U/L。对其进行凝血功能复查的结果显示：3P（-），活化部分凝血活酶时间为48.8 s，凝血酶原时间为16.8 s，血清抗凝血酶Ⅲ的水平为37%，凝血酶时间为28.3 s，血清纤维蛋白原的水平为0.94 g/L，国际标准化比值为1.35。复查其血清D-二聚体的水平为138.26 μg/ml。对其进行血脂复查的结果显示：血清甘油三酯的水平为4.02 mmol/L，血清总胆固醇的水平为7.52 mmol/L，血清低密度脂蛋白胆固醇的水平为5.35 mmol/L。复查其空腹血糖的水平为20.14 mmol/L。患者腹痛较前明显加重，无排气排便，凝血功能指标持续异常，血清甘油三酯及总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的水平明显升高，血淀粉酶及脂肪酶的水平进行性升高。行血浆置换治疗1次，次日其腹痛明显好转，血淀粉酶、血清甘油三酯、胆固醇、血糖等指标显著降低。9月14日，患者恢复排便，开始予清流质饮食。随后其转至我院分院继续治疗，监测血淀粉酶、脂肪酶、凝血功能等指标未见异常。10月16日复查CT显示其存在胰体尾部假性囊肿（大小约为58 mm×34 mm）及腹腔包裹性积液，予保守治疗后胰腺假性囊肿及腹腔包裹性积液较前逐渐缩小。

图1 9月9日对患者进行腹部CT检查的结果；图2 10月16日对患者进行腹部CT检查的结果

图3 患者血淀粉酶及血清甘油三酯水平的变化情况

2 讨论

随着以PEG-Asp为基础的联合化疗成为治疗NK/T细胞淋巴瘤的一线方案，AAP的发生时有报道。AAP为临床少见的一种特殊类型的胰腺炎[1]。此病常见于年龄较大的儿童群体中[2]。AAP在胰腺炎病因归类中属于药物性胰腺炎（Drug-induced pancreatitis，DIP）[3]。目前，临床上对AAP的发病机制尚未完全阐明[4-6]。有研究指出，AAP患者的病程通常为4～11 d[3]，其病情的主要诊断依据如下：（1）存在持续性上腹部疼痛；（2）血淀粉酶的水平高于正常值上限3倍；（3）存在胰腺炎影像学表现。患者符合上述条件中的任意两条，且近期存在ASP类药物使用史，即可确认其患有AAP。其中，重症AAP的主要诊断依据为存在持续性腹痛症状及血淀粉酶的水平高于正常值上限3倍持续的时间超过72 h，或出现出血性胰腺炎、胰腺脓肿或假性囊肿，其余所有患者都被归类为轻症AAP[7]。本例患者以典型的持续性左上腹疼痛症状起病，伴有恶心呕吐，血淀粉酶的水平明显升高，经CT检查提示胰腺渗出水肿，复查可见胰腺假性囊肿形成，其病情符合重症AAP的诊断标准。患者既往的化疗方案中多次使用阿糖胞苷，且治疗后未出现胰腺炎征象，故不考虑其存在由联合化疗方案中阿糖胞苷引起药物性胰腺炎的可能。排除胆石症、高甘油三酯血症、过量摄入乙醇及感染等病因后，将其病情诊断为AAP。患者化疗前无脂质代谢异常，化疗过程中保持严格的低脂饮食，故其化疗后出现的高甘油三酯血症被认为是ASP的临床副作用[8-9]。在AAP患者中，有12%～38%的患者合并有高甘油三酯血症[10]。有研究者认为，患者血清甘油三酯的水平若＞1000 mg/dL，其发生胰腺炎的风险较高[4-6]。因此，临床上强调在进行ASP化疗期间，患者应保持严格的低脂饮食。在AAP患者的病情加重及血清甘油三酯的水平增高时，及时对其进行血浆置换有利于去除其AAP的诱发及加重因素，其机制可能与有效清除血浆中升高的甘油三酯有关。Yeh等[8]的研究表明，进行1次血浆置换治疗可使血清甘油三酯的水平降低66%。Kyriakidis等[9]对10例血脂异常性胰腺炎患者进行血浆置换治疗。结果显示，治疗后，这些患者的临床症状均显著改善，其血清甘油三酯的水平均显著降低。血浆置换疗法多用于治疗单纯血脂异常性胰腺炎，在AAP治疗中的应用较为少见。有报道称，用血浆置换疗法治疗由ASP导致的血脂异常可取得良好的效果，且安全性较高[6-8]。Nakagawa M等[6]的研究结果显示，为1例由ASP导致的严重血脂异常患者应用血浆置换疗法进行治疗后，其血清甘油三酯的水平从5430 mg/dL降低至403 mg/dL，其血清总胆固醇的水平从623 mg/dL降低至204 mg/dL。本研究中所选患者接受传统急性胰腺炎内科治疗的效果不佳。治疗后，患者的腹痛症状持续加重，血淀粉酶及脂肪酶水平持续上升并出现血脂异常及严重的凝血功能异常。对其进行血浆置换治疗后，其临床症状及实验室检查指标均明显好转。这表明，对伴有血脂异常的AAP患者进行血浆置换治疗可取得良好的疗效。临床上常见的AAP相关急性并发症包括胰腺假性囊肿、胰岛素依赖性糖尿病及复发性腹痛[7，11-12]。本例患者在治疗过程中出现了高血糖及胰腺假性囊肿，经胰岛素泵及内科保守治疗后，其血糖的水平恢复正常。接受随访期间，其血糖的水平正常，胰腺假性囊肿逐渐缩小。相关的研究表明，在进行内科综合治疗的基础上，对AAP合并血脂异常患者进行血浆置换治疗可取得良好的疗效，且安全性较高[13]。

综上所述，对于接受门冬酰胺酶化疗后的患者，应密切监测其临床症状及体征。一旦其出现腹痛症状，且伴随血淀粉酶水平升高的情况，应考虑其是否发生AAP。对于合并有血脂异常的AAP患者，对其进行血浆置换治疗的效果较好，且安全性较高。