2020年版中成药治疗慢性肾脏病3-5期(非透析)临床应用指南解读*

柳小远 于小勇

(陕西省中医医院，陕西 西安 710000)

慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)是一种严重影响患者生存生活质量的疾病，随着我国老龄化进程的推进，CKD的患病率逐年升高，且存在发病隐匿，病情持续进展，致死率高等临床特点，同时给患者、家庭及社会造成了巨大的负担，成为了影响人类健康的全球性公共卫生问题。2008年中华医学会发布了《中医内科常见病诊疗指南》，《慢性肾衰竭中医诊疗指南》是其中之一[1]。2020年《中成药治疗优势病种临床应用指南》标准化项目组组织我国中、西医肾脏病领域专家，对中成药治疗慢性肾脏病3-5期(非透析)临床应用指南进行了论证、撰写及发布，指南综合了近年来中成药治疗CKD的最新进展，全面考虑和分析了现阶段西医专科医生、全科医生及基层医生在临床中运用中成药治疗慢性肾脏病过程中存在的问题，对西医专科医生、全科医生及基层医生在临床中规范运用中成药治疗CKD 3-5期患者提供了指导性意见，此指南的发布必将提高我国西医专科医生、全科医生及基层医生对CKD 3-5期患者的临床中成药用药水平。现就2020年版《中成药治疗慢性肾脏病3-5期(非透析)临床应用指南》的重点内容进行解读。

本指南首先阐述了指南制定的背景、目的及意义，从慢性肾脏病的流行病学现状、西医治疗情况、中医药治疗优势及临床中运用中成药治疗慢性肾脏病存在的问题出发制定指南。在指南的具体制定过程中，以临床关键问题构建为导向，遴选确定主要中成药种类，检索文献，运用meta分析，证据质量评价，结合专家共识意见，最终形成指南。同时提出了指南制定的不足及对未来的期许，由于缺乏高质量的循证医学证据，指南的证据质量评价普遍较低，希望未来可以有更多高质量的文献可以为未来制定指南提供循证医学支持。

1 CKD的流行病学及诊疗现状

慢性肾脏病是影响人类健康的重大慢性病，具有发病率高、致残率高、致死率高等特点。2012年我国CKD流行病学调查报道，我国CKD的患病率达10.8%，患病人数约为1.2亿，其中CKD 3-5期是病程进展的高危人群[2]。慢性肾脏病的患病率高，易合并各种并发症，尤其是心血管疾病，直接危害患者的生命，同时CKD的治疗过程中会产生的高昂的医疗费用，给家庭造成巨大的经济负担[3-4]。当前西医对CKD的治疗主要包括控制原发病，改变生活方式，控制高血压、高血糖等危险因素，抑制肾素血管紧张素系统的过度激活及防治并发症等方面[5]，但对于CKD 3-5期患者，仍然缺乏有效办法延缓肾功能的恶化。

慢性肾脏病属于中医学“水肿”“虚劳”“关格”等疾病范畴。中医药在治疗慢性肾脏病方面有其独特优势，可以通过辨证论治，根据患者的不同临床表现，四诊合参，将辨病与辨证相结合，给予个性化的诊疗方案。运用中医药可以提高慢性肾脏病患者的临床疗效，保护肾功能，延缓肾衰竭，防治并发症，安全性较高，且可改善患者的临床症状和营养状态、提高生存质量[6-8]。

2 指南制定方法

依据WHO指南制定手册，遵循“循证为主、共识为辅、经验为鉴”的原则，组织了50余位中、西医领域的资深专家，综合考量临床问题构建、治疗结局指标重要性排序、中成药遴选、文献检索筛选、证据质量评价与推荐标准、专家共识等方面，制定了最终指南。

临床问题构建：中成药治疗慢性肾脏病3-5期(非透析)是否可以降低终末期肾病风险，改善肾功能，延缓CKD进展；是否可以减少尿蛋白排泄；是否可以控制血尿、高血压等危险因素；是否可以改善贫血、钙磷代谢紊乱、代谢性酸中毒等并发症；是否可以改善临床症状、提高生活质量等重点临床问题为研究导向。

结局指标重要性排序：(1)关键结局指标：降低终末期肾脏病风险、提高生活质量；(2)重要结局指标：降低血肌酐、延缓估算的肾小球滤过率下降，减少尿蛋白排泄；(3)次要结局指标：控制血压、改善血尿、纠正贫血、纠正钙磷代谢紊乱和酸中毒。

中成药遴选：根据国家药典、征询专家意见及查阅相关文献，最终纳入尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、肾康注射液、海昆肾喜胶囊、百令胶囊、金水宝胶囊、黄葵胶囊、肾炎康复片和生血宁片等9种治疗CKD的中成药。

文献检索筛选：查阅中英文相关文献，评估偏倚风险，选取和纳入高质量的研究成果作为参考文献，根据Meta分析，评估文献的质量。

证据质量评价与推荐标准：使用GRADE的证据质量分级[9]，以高、中、低、极低作为疗效评估的可信度，具体见表1；使用GRADE推荐强度分级与表达[10]，分为强推荐、弱推荐、暂不推荐、反对、不建议五项分级，具体见表2。

表1 GRADE的证据质量分级

表2 GRADE推荐强度分级与表达

专家共识：组织50余位中、西医领域的资深专家，专家论证，形成共识。

3 推荐意见及证据描述

3.1临床问题1 中成药治疗慢性肾脏病3-5期(非透析)是否可以降低终末期肾病风险，改善肾功能，延缓CKD进展？

3.1.1推荐意见1 CKD 3-5期(非透析)患者，在西医规范治疗基础上，推荐选用尿毒清颗粒，可降低血肌酐水平，延缓肾小球滤过率下降，可能延缓CKD进展。尿毒清颗粒由大黄、黄芪、桑白皮、党参、白术、茯冬、制何首乌、白芍、丹参、车前草等药物组成，其中黄芪、党参益气健脾，制何首乌益精补肾，以达益肾健脾功效；制大黄具有通腑泄浊，白术利尿消肿、除湿健脾，车前草和茯苓除湿利尿，桑白皮利水消肿，姜半夏降逆止呕、燥湿；丹参、川芎活血化瘀。诸药合用，共奏通腑降浊、健脾利湿、活血化瘀之功[11-12]。现代药理研究表明，上述中药大多具有抗炎、抗氧化等作用，可以促进肾脏代谢，改善肾微循环，修复肾小管[13]。指南推荐其适用于脾虚湿浊血瘀证患者，慎用于便溏患者，部分患者服用后会出现排便次数增多的现象，停用后可自行缓解，总体安全性良好。(C级，强推荐)

3.1.2推荐意见2 CKD 3-5期(非透析)患者，在西医规范治疗基础上，可选用肾衰宁胶囊治疗，可短期降低血清肌酐水平。肾衰宁胶囊中的太子参、制半夏、茯苓、陈皮益气健脾，利水渗湿；丹参、红花活血祛瘀，凉血消痈；大黄、黄连泻火解毒，燥湿利水；牛膝滋补肝肾，利尿通淋；甘草和中缓急，调和诸药。全药功在益气健脾、活血化瘀、通腑泄浊[14]。现代药理研究表明，其所含大黄酸等活性成分可以减少肠道再吸收，抑制尿素合成，促进肠蠕动，增加尿毒素的结肠排泄，减轻残余肾单位滤过压力，保护肾功能[15]。指南推荐此药物适用于大便偏干的CKD患者，脾胃虚寒者慎用，有出血症状者禁用。(D级，弱推荐)

3.1.3推荐意见3 CKD 3-5期(非透析)患者，在西医规范治疗基础上，可选用肾康注射液治疗，可短期降低血肌酐水平。肾康注射液主要成分为大黄、丹参、红花、黄芪，具有降逆泄浊、益气活血、通腑利湿之功效，适用于慢性肾功能衰竭属湿浊血瘀证[16]。多项临床研究表明肾康注射液可有效改善慢性肾衰竭患者肾功能的肌酐、尿素氮、尿蛋白排泄率水平，安全性较高[17-18]。指南推荐其主要适用于血瘀证患者，部分患者使用后可能会出现红肿瘙痒，恶心呕吐和头痛头晕等症状。慎用于急性心功能衰竭、高血钾危象者。禁用于过敏体质者、有内出血倾向者、孕妇及哺乳期妇女。(D级，弱推荐)

3.1.4推荐意见4 CKD 3-5期(非透析)患者，在西医规范治疗基础上，可选用海昆肾喜胶囊治疗，可短期降低血清肌酐水平。海昆肾喜胶囊是一种由褐藻多糖硫酸酯、糖醛酸、甘露醇、蛋白质等多种物质制备而成的中成药，具有化浊排毒的功效，在临床上多用于慢性肾衰竭湿浊证的治疗[19]。临床研究表明其具有抗凝、降脂、增强机体免疫力作用，能抑制补体的过度激活，清除体内氧自由基，防止免疫介导的肾脏损伤，提高肾脏血流量，改善肾功能[20]。指南推荐其主要适用于湿浊证患者，慎用于便溏便溏患者。(D级，弱推荐)

3.1.5推荐意见5 CKD 3-5期(非透析)患者，在西医规范治疗基础上，选用百令胶囊或金水宝胶囊治疗，可以起到降低血肌酐、提高肾小球滤过率的作用。百令胶囊和金水宝胶囊均为单味中药制剂，成分均为发酵虫草菌粉，具有补肺肾、益精气的作用。临床研究百令胶囊可以调节人体免疫功能，修复肾管上皮细胞，预防肾管萎缩，减少肾脏损伤，改善肾功能[21-22]。金水宝胶囊通过参与免疫应答、抑制肾小球系膜细胞的增殖、硬化、保护细胞超氧化物歧化酶的活性，减少膜脂质过氧化及氧自由基生成参与肾脏保护[23]。指南推荐两种中成药主要适用于肺气虚或肾虚患者，与具有排毒功效的药物联用还可以起到扶正祛邪的作用，服用后出现牙龈肿痛或咽干咽痛等表现时，慎用。(D级，弱推荐)

3.2临床问题2 中成药治疗慢性肾脏病3-5期(非透析)是否可以减少尿蛋白排泄？

3.2.1推荐意见6 针对CKD 3-5期(非透析)合并蛋白尿的患者，在西医规范治疗基础上，建议选用黄葵胶囊，可以减少患者尿蛋白水平。黄葵胶囊为单味中药黄蜀葵花提取物，具有清热利湿，解毒消肿的功效。现代药理学研究发现，黄蜀葵花中含有槲皮素、槲皮素3-杨槐双糖苷、金丝桃苷、杨梅素等化合物单体，具有明显的抗血小板聚集、抗炎、清除氧自由基、保护肾小管功能等作用[24-25]。指南推荐其主要适用于湿热证患者，慎用于脾肾两虚患者，个别患者用药后出现上腹部胀满不适，建议饭后服用或者减量。(D级，弱推荐)

3.2.2推荐意见7 针对CKD 3-5期(非透析)合并蛋白尿的患者，在西医规范治疗基础上，建议选用肾炎康复片，可以减少患者尿蛋白水平。肾炎康复片由西洋参、人参、地黄、杜仲(炒)、山药、白花蛇舌草、黑豆、土茯冬、益母草、丹参、泽泻、白茅根、桔梗等药物组成。西洋参和人参合而为君，益气养阴，气阴同治；地黄、炒杜仲、山药共同补益肝肾；白花蛇舌草、黑豆、土茯苓合用清热解毒；泽泻、益母草、白茅根合用利尿消肿；丹参、桔梗合用活血理气；诸药合用，起到益气养阴，清解解毒、补肾健脾和利尿消肿的作用。以补虚为主，辅以泄实，可有效的缓解慢性肾小球肾炎导致的蛋白尿、血尿、水肿等临床症状[26]。现代研究表明其可以降低蛋白尿，修复机体肾小球细胞，提高机体免疫功能，并且能够改善机体肾功能，延缓肾脏病进展的作用[27-28]。指南推荐适用于气阴两虚、脾肾不足证的患者，安全性较好。(D级，弱推荐)

3.3临床问题3 中成药治疗慢性肾脏病3-5期(非透析)是否可以控制血尿、高血压等危险因素？

推荐意见：目前尚未检测到中成药治疗对血尿、高血压等CKD进展危险因素影响的文献，本指南未做出推荐意见。

3.4临床问题4 中成药治疗慢性肾脏病3-5期(非透析)是否可以改善贫血、钙磷代谢紊乱、代谢性酸中毒等并发症？

推荐意见:针对CKD 3-5期(非透析)合并贫血的患者，在使用促红细胞生成素的基础上，可与铁剂合用或单独使用生血宁片治疗，可能提高血红蛋白。生血宁片为蚕砂提取物，具有益气补血的作用，既能高效补充生物态铁剂，又可促进体内及食物中的游离铁吸收，还具有刺激骨髓细胞增殖、改善慢性肾脏病患者微炎症状态的作用[29-30]。指南推荐适用于肾性贫血伴有铁代谢异常的患者，少数患者用药后可出现上腹不适、恶心等不良反应。(D级，弱推荐)

4 本研究的局限性及不足之处

在临床治疗CKD过程中，运用中成药可以改善患者的症状，稳定甚至降低血肌酐，但中成药治疗CKD仍然缺乏高质量的循证医学证据。同时检索到的临床研究存在设计不规范和方法学质量低的问题。由于缺乏基于临床硬终点的长期随访的、大样本临床研究，直接影响了Meta分析结果的可靠性和作为证据的质量，导致GRADE证据质量评价均为低或极低。

由于研究证据的局限性，本指南针对中成药治疗CKD 3-5期(非透析)患者是否可控制血尿、高血压等危险因素及改善钙磷代谢紊乱、代谢性酸中毒、高凝血状态等并发症及改善症状，提高生活质量等问题未能回答。因此，在以后的研究中，期望开展多中心、大样本、基于临床硬终点的长期随访研究，提供更多基于循证医学证据的高质量研究成果，解决更多临床中存在的问题，提高指南制定的质量。