达格列净和利格列汀治疗超重或肥胖2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者的效果比较

杨锡仪 周 全 黄绍鹏 伍荣华

广东省佛山市南海区第七人民医院内分泌科，广东佛山 528226

超重或肥胖2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者若不积极采取治疗易并发糖尿病肾病。以往临床常口服二甲双胍降血糖，但超重及肥胖T2DM伴尿微量白蛋白患者应用二甲双胍降血糖效果欠佳，且持续损伤肾功能[1]。因此，寻找能同时降糖和保护肾脏的药物具有重大的意义。利格列汀通过依赖葡萄糖刺激胰岛素浓度的升高[2]，达格列净通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，是新型口服降糖药物[3]，两者在T2DM患者中的研究较少，本研究比较达格列净和利格列汀用于治疗超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年4月—2020年4月在广东省佛山市南海区第七人民医院诊断为超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿的58 例患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为达格列净组和利格列汀组，每组各29 例。利格列汀组中，男15 例，女14 例；年龄41～62岁，平均（50.61±7.25）岁；病程8～14年，平均（11.31±2.34）年；体重指数（body mass index，BMI）24～26 kg/m2，平均（25.02±0.75）kg/m2。达格列净组中，男17 例，女12例；年龄42～63 岁，平均（51.22±7.69）岁；病程8～14年，平均（11.03±2.57）年；BMI 24～26 kg/m2，平均（25.82±0.85）kg/m2。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。患者及家属知晓本试验内容，并签定知情同意书。纳入标准：①患者年龄>18 岁，符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中的诊断标准[4]；②患者以往服用降糖药物2 个月以上，但血糖未得到有效控制；③患者入组前未服用降压药和抗甲状腺激素的药物。排除标准：①合并泌尿系统感染或结石患者；②泌尿系癌变者。

1.2 方法

两组患者均接受适合糖尿病健康教育，采用适合糖尿病患者的饮食，服用二甲双胍进行降糖治疗。先服用二甲双胍（河北天成药业股份有限公司；规格：0.25 g/片；生产批号：72007162）15 d，每天早晚各1次，每次1 片。利格列汀组患者口服二甲双胍15 d 后，每天早晨口服5 mg 利格列汀（上海勃林格殷格翰药业；规格：5 mg/片；生产批号：AB2140A）。达格列净组患者口服二甲双胍15 d 后，每天早晨口服10 mg 达格列净（Astra Zeneca；规格：10 mg/片；生产批号：MC3230）。两组患者均连续治疗6 个月。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的血糖相关指标、胰岛素抵抗指数、肾功能相关指标及不良反应。①血糖相关指标：用邻甲苯胺法（三诺EA-12 血糖仪）测定患者治疗前后的空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 h postprandial glucose，2 h PG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）。②胰岛素抵抗指数：采用sysmex BX3010 生化分析仪测定患者治疗前后的空腹胰岛素和FPG，将两个值相乘再除以22.5 得到的数值，数值>2.69 则为胰岛素抵抗。③肾功能相关指标：用全自动尿液分析仪（迈瑞UA-600）测定患者治疗前后的尿微量白蛋白（urinary microalbumin，UAlb）、尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin/creatinine ratio，UACR），用酶法（迈克AU-5421）测定血清肌酐浓度（serum creatinine，SCr）。④不良反应：包括夜间低血糖、恶心/呕吐、腹泻、尿路感染。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖相关指标的比较

治疗前，两组患者的FPG、2 h PG、GHb 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于治疗前，且达格列净组患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于利格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后血糖相关指标的比较（±s）

表1 两组患者治疗前后血糖相关指标的比较（±s）

与本组治疗前比较，aP<0.05

组别FPG（mmol/L）治疗前治疗后2 h PG（mmol/L）治疗前治疗后GHb（%）治疗前治疗后利格列汀组（n=29）达格列净组（n=29）t 值P 值8.63±1.21 8.51±1.34 0.358 0.722 6.88±1.01a 6.23±1.12a 2.321 0.024 13.79±3.65 13.64±3.47 0.160 0.873 8.25±2.17a 7.06±2.06a 2.142 0.037 9.33±1.05 9.24±1.21 0.303 0.763 8.07±0.91a 7.25±0.83a 3.585 0.001

2.2 两组患者治疗前后胰岛素抵抗指数的比较

治疗前，两组患者的胰岛素抵抗指数比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的胰岛素抵抗指数低于治疗前，且达格列净组患者的胰岛素抵抗指数低于利格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后胰岛素抵抗指数的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后胰岛素抵抗指数的比较（±s）

与本组治疗前比较，aP<0.05

组别治疗前治疗后利格列汀组（n=29）达格列净组（n=29）t 值P 值3.91±1.08 3.87±1.03 0.144 0.886 1.68±0.32a 1.51±0.27a 2.187 0.033

2.3 两组患者治疗前后肾功相关指标的比较

治疗前，两组患者的UAlb、UACR、SCr 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的UAlb、UACR、SCr 均低于治疗前，且达格列净组患者的UAlb、UACR、SCr 均低于利格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后肾功相关指标的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后肾功相关指标的比较（±s）

与本组治疗前比较，aP<0.05

组别UAlb（mg/L）治疗前治疗后UACR（mg/g）治疗前治疗后SCr（μmol/L）治疗前治疗后利格列汀组（n=29）达格列净组（n=29）t 值P 值120.35±12.36 116.68±12.28 1.134 0.262 64.56±8.37a 40.32±7.92a 11.328<0.001 186.32±16.15 188.37±15.84 0.488 0.627 143.12±12.23a 118.14±11.48a 8.020<0.001 76.49±12.16 75.78±12.34 0.221 0.826 71.11±10.17a 65.15±10.62a 2.183 0.033

2.4 两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

表4 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

超重或肥胖T2DM 患者的糖代谢紊乱导致患者肾损伤，肾功能异常早期尿中伴随微量白蛋白，发展到后期常为难以治疗的糖尿病肾病[5]。临床常用传统降糖药物二甲双胍，但其口服吸收利用率低，且容易发生低血糖，也忽略了T2DM 对肾脏的影响。因此寻找能有效降糖且能改善肾功能的药物具有重大的意义。利格列汀是胰岛素依赖性降糖药，通过促进肠分泌胰岛素来降低血糖；达格列净是非胰岛素依赖性降糖药，通过抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收增加葡萄糖的排泄[6-7]。上述两种药物应用与超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者的研究较少，可能会提高治疗T2DM 的临床疗效，基于此，本研究比较上述两种药物应用于超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者的临床效果。

二甲双胍可减少肝糖的生成与输出，并促进组织利用葡萄糖[8]。利格列汀可抑制胰高血糖素样肽-1 的分解并增强其内源性活性，同时降低血液中胰高血糖素的浓度，促进外周组织利用葡萄糖[9]，有引起低血糖的风险。达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium glucose cotransporter，SGLT2）的抑制剂，通过抑制SGLT2 抑制肾脏对原尿中葡萄糖的重吸收，并促进葡萄糖从尿排出[10]，上述药物联合治疗可改善超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者肾脏的糖代谢紊乱。

患者的FPG、2 h PG、胰岛素抵抗指数（<2.69 为正常）反映胰岛素分泌情况和敏感程度，GHb 反映血糖控制情况[11]。本研究结果显示，治疗后，两组患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于治疗前，且达格列净组患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于利格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组患者的胰岛素抵抗指数低于治疗前，且达格列净组患者的胰岛素抵抗指数低于利格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05），提示达格列净相较于利格列汀，可有效改善超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者的血糖水平和胰岛素抵抗现象，达格列净不通过胰岛素来降低血糖，其选择性抑制SGLT2，阻断肾近曲小管对葡萄糖的重吸收入血液[12]，并增强外周组织对葡萄糖的利用，机体血糖水平恢复正常后，降低机体代偿性分泌胰岛素，有效降低血糖的同时可抑制肾对血糖的吸收，减少肾损害。胰岛素水平较低的患者胰岛素敏感性较高，减少胰岛素抵抗的现象[13-14]。与二甲双胍合用，可强效控制血糖升高，稳定患者的病情。

超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者尿中UAlb、SCr、UACR 升高代表肾脏受损[15]，本研究结果显示，治疗后，两组患者的UAlb、UACR、SCr 均低于治疗前，且达格列净组患者的UAlb、UACR、SCr 均低于利格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05），提示达格列净相较于利格列汀可有效改善超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者的肾功能，达格列净可减少近端肾小管对葡萄糖的重吸收，同时减少了Na+、Cl-的吸收，提高了远曲小管中Na+、Cl-的浓度，可调节肾小球对Na+、Cl-的容量，将Na+、Cl-收缩进肾小球动脉，降低肾小球压力，减少血液或组织液的量[16]，从而降低肾小球压力，起到保护肾脏的作用。

本研究结果还显示，两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示达格列净相较于利格列汀不会增加不良反应发生风险。利格列汀经胃肠排泄，通过升高胰岛素的浓度来降低血糖，所以可能会引起腹泻、恶心/呕吐、夜间低血糖等不良反应。达格列净通过抑制肾对葡萄糖的重吸收，导致尿液中葡萄糖浓度较高，有利于细菌增殖，引起泌尿生殖道的感染[17-20]。两组患者的不良反应总发生率无统计学意义，可能与本研究的样本量较少有关，此研究结果与范晓霞等[21]的研究一致。

综上所述，与利格列汀相比，达格列净可有效改善超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者的血糖，降低其胰岛素抵抗指数，改善其肾功能，且不良反应较少。