基于钆塞酸二钠MRI评价肝纤维化研究进展

张宝腾，翟亚楠，向晓睿，袁志发，郭顺林*

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院放射科，甘肃 兰州 730000)

肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)是慢性肝病自然病程的关键环节，为肝脏持续发生损伤-愈合反应导致肝组织内胶原异常堆积的结果[1]，如不加以控制，可进一步发展为肝硬化或肝细胞癌。随着抗纤维化和靶向药物的发展，现已可逆转HF和部分早期肝硬化[2]。肝脏活检是HF分期的金标准[3]，但存在操作相关并发症、抽样误差、观察者间变异及不宜重复施行等局限性。血清学指标主要用于筛查肝硬化，无法诊断早期HF。MR弹性成像可较好地评估HF，但对软、硬件均有较高要求。

钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)为肝细胞特异性对比剂，可同时评价局灶性和弥漫性肝病，已广泛用于肝胆系统MRI，主要为肝细胞血窦膜上的有机阴离子转运体多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)1B1和OATP1B3摄取，并经小管膜上的多药耐药相关蛋白-2(multidrug resistance-associated protein 2，MRP2)排入胆道[4]。肝损伤时，肝细胞膜上的转运体数量减少、功能降低，导致Gd-EOB-DTPA代谢减弱，肝脏信号强度(signal intensity，SI)降低。静脉注射Gd-EOB-DTPA后20 min摄取达峰值，此时为肝胆期(hepatobiliary phase，HBP)，正常肝实质HBP SI显著升高，利用该特性可定量评估慢性肝病患者肝功能和HF程度。本文针对基于Gd-EOB-DTPA增强MRI的HBP SI、灌注参数、T1 mapping、影像组学及深度学习(deep learning，DL)评价HF程度研究进展进行综述。

1 HBP SI

FEIER等[5]与肝组织病理结果对比观察HBP SI，发现SI随纤维化程度增加而下降，可能因肝细胞数量减少、转运体功能障碍和纤维组织堆积阻碍了对比剂吸收；但根据SI对HF分期效能不佳。HAKO等[6-7]进一步提出以肝肌信号比(liver to muscle ratio，LMR)、肝脾信号比(liver to spleen ratio，LSR)、相对强化率(relative enhancement，RE)和对比增强指数(contrast enhancement index，CEI)等衍生参数评价肝实质强化程度，其中RE=(SIHBP-SI平扫)/SI平扫，CEI=LMRHBP/LMR平扫。

HARADA等[7]基于Gd-EOB-DTPA增强MRI和弥散加权成像区别早期(F0～F2)和晚期(F3～F4)HF，发现CEI和LMR分期效果优于表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)，当CEI为2.05、LMR为2.80时，敏感度分别为76.5%、82.4%，特异度均为75.6%；但LSR在HF分期中表现不佳，可能因脾脏受门脉压力影响而表现出不同程度强化，而肌肉受肝脏病变的影响较小。FEIER等[5]报道，RE与肝纤维化Metavir评分具有很好的相关性，但无法区分F0与F1～F2期HF；VERLOH等[8]以Ishak评分系统作为金标准，同样实现了较高的诊断效能，且发现早期HF(Ishak 1)患者RE明显低于Ishak 0者。

以SI评价HF无需增加额外扫描序列或对MR信号进行复杂处理，更易于临床推广；但SI可能受其他因素如肝脏组织炎症等的影响[9]，故选择同质队列可能更适用于以肝实质信号判断HF分期。此外，HBP SI与Gd-EOB-DTPA的浓度呈非线性相关，造成HF分期结果存在一定程度的相互重叠，且肝实质SI易受放大器增益及B1场不均匀等外部因素的干扰而影响其诊断效能。

2 灌注参数

动态对比增强MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)可通过动态监测靶组织中对比剂含量而实现无创评价微血管灌注改变。Gd-EOB-DTPA兼具血池性和肝细胞特异性对比剂双重属性，可反映肝脏灌注和肝细胞的功能信息。近年以Gd-EOB-DTPA DCE-MRI灌注参数评价HF程度的研究[10-13]较多，所用灌注参数包括基于浓度-时间曲线的血管外细胞外间隙体积分数、转运常数(transfer constant，Ktrans)、肝提取分数(hepatic extraction fraction，HEF)、速率常数、曲线下初始面积(initial area under the gadolinium concentration-time curve，iAUC)及基于强化-时间曲线的达峰时间(time to peak，TTP)、最大强化率(maximum enhancement，Emax)和消除半衰期等；不同软件包和成像方案所用参数不尽相同。

2.1 动物实验 LAGADEC等[10]报道，晚期HF大鼠Emax、TTP、HEF及平均滞留时间明显低于空白对照组，而消除半衰期明显延长；HEF与OATP1A1和MRP2表达呈显著正相关，进一步证实了纤维化组织对比剂摄取减少且排泄延迟。目前对于HF状态下Ktrans和iAUC的变化存在争议。ZHANG等[11]认为Ktrans、iAUC与HF分期呈显著正相关，因HF状态下肝窦压力增加使对比剂快速通过血管，且Gd-EOB-DTPA为低分子量对比剂，肝窦毛细血管化对其阻碍相对较小；Ktrans、iAUC诊断F3及F4期HF的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.835和0.867。相反，徐佳等[12]发现Ktrans和iAUC随HF程度增加而下降，与HF状态下细胞外基质沉积造成肝窦毛细血管化而致血流缓慢、血管通透性降低，使进入肝脏的对比剂减少有关。一项针对兔HF模型的研究[13]显示，随HF分期增加，Ktrans增加而iAUC减低。通过进一步深入研究HF的病理机制，或可对上述结果做出更为合理的解释。

2.2 临床试验 JULURU等[14]采用双输入、两室药代动力学模型进行研究，发现细胞内Gd-EOB-DTPA摄取率与HF分期呈明显相关，其区分F0～F2和F3～F4期HF的AUC(0.84)高于CEI(0.64)，可作为HF分期的非侵入性标志物。XIE等[15]采用分段线性拟合方法计算流出时间和摄取率等灌注参数，结果显示HF程度、肝功能障碍程度与流出时间呈正相关，与摄取率呈负相关；该算法无需使用复杂的药代动力学模型估计对比剂浓度，便于临床应用，但其对于HF分期的价值有待继续观察。

另一方面，现有MR设备及各种图像后处理软件等存在差异，对不同研究结果间的比较造成一定障碍[16]；随着用于系统校准的灌注体模、新的图像处理方案的出现及成像协议的标准化，Gd-EOB-DTPA DCE-MRI有望成为定量评价HF和肝功能的有效影像学方法。

3 T1 mapping相关参数

T1 mapping可量化组织纵向弛豫时间，其基本原理是在T1恢复过程中的不同时间点采集多幅不同T1WI，并将图像的SI拟合至T1弛豫时间方程，得到每个像素点的T1值[17]；T1值不受成像参数的影响，且与体内的Gd-EOB-DTPA浓度成正比，可更准确、客观地反映肝内钆对比剂含量。

3.1 T1值及衍生参数 既往研究[18]认为由于肝脏炎症和铁沉积对T1值存在影响，T1可能随炎症进展而增加、随铁沉积而降低，导致无法根据平扫MR T1值可靠地评估HF程度或肝功能。随后部分学者针对T1值衍生参数进行研究。SHENG等[19]的动物实验结果显示，HBP T1值(T1HBP)、T1减低值(ΔT1)与HF分期具有显著相关性(r=0.960/-0.952)。张涛等[20]的临床研究获得了类似结果，且T1HBP、ΔT1较ADC的价值更高。YANG等[21]对比T1值衍生参数与血清学指标，发现ΔT1、ΔR1(1/T1增加值)、对比剂摄取率与组织学HF评分呈显著负相关，且ΔR1识别显著纤维化、晚期纤维化和肝硬化的AUC大于ΔT1、对比剂摄取率、谷草转氨酶/血小板比值以及基于4因子的纤维化指数(fibrosis index based on the four factors，FIB-4)，故认为ΔR1可作为影像学HF分期的潜在参数，且联合以上指标可更好地预测HF程度并辅助监测抗纤维化治疗。邱天等[22]的前瞻性研究同样验证了T1HBP、ΔT1和ΔR1用于HF分期的价值。

3.2 灌注参数 PAN等[23]发现根据T1值计算得出的肝细胞分数(hepatocyte fraction，HepF)对区分不同HF阶段具有一定价值。CUI等[24]研究发现，HepF区分≥S1、S2、S3和S4期HF的效能较高，AUC分别为0.87、0.79、0.92和0.85；结合ADC后诊断效能进一步增高；尽管如此，除≥S3外，不同HF分期间仍存在重叠，因此HepF及ADC鉴别晚期HF(S3～S4)的价值更高。

4 影像组学与DL

生物医学图像可反映疾病的潜在病理生理学信息，通过定量分析图像可加以揭示。影像组学将数字化医学图像转换为可挖掘的高维数据，进而建立诊断或预后模型，以辅助临床决策[25]。DL是机器学习的重要分支之一，善于发现高维数据中的复杂联系[26]；其中的深度卷积神经网络(deep convolutional neural network，DCNN)算法普遍用于识别图像，并成功用于医学领域[27]。

4.1 影像组学 随HF进展，肝细胞与结构扭曲的纤维组织混杂存在。CHOI等[28]假设Gd-EOB-DTPA可改善图像中增强肝细胞和未增强纤维组织之间的对比度，使非纤维化肝脏组织均匀明亮，而纤维化肝脏因每个像素的SI不同而不均匀；并根据直方图特征分析ROI中每个像素SI的分布，发现无纤维化和肝硬化患者之间变异系数(coefficient of variation，CV)存在显著差异。KIM等[29]得到相似研究结果，认为可根据直方图特征进行HF分期，其中校正CV是反映SI异质性的特征，其区分F0～F3和F4期HF的AUC为0.857；但直方图特征仅能反映ROI内SI的整体分布，却无法反映区域的纹理模式。为此PARK等[30]自HBP图像中提取直方图和纹理特征，开发了影像组学纤维化指数(radiomics fibrosis index，RFI)模型，包括3个纹理特征(长游程低灰度优势、最大概率、熵)及RE，不包含任何直方图特征；经验证其诊断效能优于RE和血清学指标(谷草转氨酶/血小板比值、FIB-4)，提示纹理特征的诊断效能优于直方图特征。综上，结合HBP SI的影像组学分析或为能够有效评估HF的非侵入性方法，基于T1 mapping的纹理分析可能表现更佳。

4.2 DL算法 纹理分析通过选择最优特征组合建立模型，仅利用部分图像信息，而DCNN算法可充分利用完整图像。现有基于Gd-EOB-DTPA增强MRI的DL评价HF程度的研究较少。YASAKA等[31]通过输入HBP图像、MR场强和乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染信息建立DCNN模型进行FDL评分，其对HF进行分期的AUC为0.84，对缺少肝炎病毒信息患者进行分期的AUC为0.83，初步证实了DCNN模型评价HF的可行性。

5 小结与展望

Gd-EOB-DTPA增强MRI现已成为非侵入性评估弥漫性肝胆疾病的有价值的影像学方法。肝脏SI衍生参数可为HF分级提供有效信息，T1 mapping相关参数的价值更高，而基于T1 mapping的影像组学和DL方法评价肝纤维化的价值有待观察。但目前就以何种参数评估HF最佳尚无明确共识。相信未来随着庞大数据库的建立与分享，基于Gd-EOB-DTPA增强MRI的DL结合临床数据有望开发出能够准确评估HF的模型，达到虚拟活检的效果。