成人型神经元核内包涵体病MRI表现

黄文静，李 鑫，王 俊，樊凤仙，张鹏飞，张 静*

(1.兰州大学第二医院核磁科，2.神经内科，甘肃 兰州 730000)

神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease,NIID)是主要累及神经系统的退行性疾病，可见于任何年龄，进展缓慢，临床表现多样且无特异性，以往主要依据尸检及神经活检病理等确诊；依据皮肤组织病理学检查和MRI诊断NIID可大大提升检出率，但国内对该病的影像学认识仍不足。本研究回顾性分析5例成人型NIID，探讨其发病机制，以期提高NIID诊断率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年8月—2019年12月5例于兰州大学第二医院经皮肤组织病理学检查和/或基因检测证实的NIID患者，男2例，女3例，年龄55～66岁，中位年龄64岁。见表1。

表1 5例NIID患者临床资料

1.2 仪器与方法 采用Siemens Verio 3.0T超导型MR扫描仪，8通道头颅线圈。嘱患者仰卧、头先进，使轴位扫描基线平行于前后联合、矢状位扫描基线平行于大脑纵裂进行采集。参数：轴位和矢状位轴位快速自旋回波(turbo spin echo,TSE)-T1WI，TR 1 800 ms，TE 9 ms，FOV 257 mm×230 mm；TSE-T2WI，TR 4 500 ms，TE 91 ms，FOV 257 mm×230 mm；液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)T2WI，TR 7 000 ms，TE 94 ms，TI 2 215.2 ms，FOV 257 mm×230 mm；弥散加权成像(diffusion-weighted imaging,DWI)采用平面回波成像(echo planar imaging,EPI)序列，TR 4 300 ms，TE 100 ms，NEX 2，FOV 232 mm×208 mm，b=0、1000 s/mm2，层厚4.5 mm，层间距1.0 mm；3D 时间飞跃法(time of flight,TOF)-MR血管造影(MR angiography,MRA)，TR 21 ms，TE 3.6 ms，层厚 0.7 mm，FOV 245 mm× 220 mm；梯度回波(gradient echo,GRE)-磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)，TR 28 ms，TE 20 ms，FA 15°，FOV 257 mm× 230 mm。

2 结果

2.1 MRI 5例NIID均见双侧大脑不同程度萎缩、侧脑室明显扩张(图1A)；FLAIR-T2WI可见双侧大脑半卵圆中心及侧脑室周围大片状高信号(图1B)，符合Fazekas 2级及以上脑白质病变；DWI示双侧额叶皮髓质交界区对称性曲线样高信号(图1C)，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)图呈低信号(图1D)。FLAIR-T2WI见1例小脑蚓部旁对称性片状高信号、1例小脑中脚对称性斑片状高信号，3例未见其他异常；DWI示3例双侧大脑半球皮层下白质、胼胝体和/或外囊对称性曲线样高信号(图2A)，2例未见其他异常。MRA示4例颅脑动脉硬化、1例未见明显异常。3例接受SWI，均未见明显异常。

图1 病例1 A.T2WI示双侧大脑半球萎缩，侧脑室扩张；B.FLAIR-T2WI示双侧大脑半卵圆中心及侧脑室周围大片状高信号；C.DWI示双侧大脑额叶皮髓质交界区对称性曲线样高信号(箭)；D.ADC图示双侧大脑额叶皮髓质交界区对称性曲线样低信号(箭)

经营养神经、改善循环、抗感染等对症支持治疗1年后复查，5例中，1例FLAIR-T2WI见小脑蚓部旁对称性片状高信号范围扩大(图2B、2C)，DWI较前未见明显改变；1例DWI见双侧大脑额叶皮层下白质曲线样高信号扩展至双侧顶叶(图3A、3B)，动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)序列图像示双侧大脑皮层及皮层下白质弥漫性灌注减低(图3C)，弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)见脑白质纤维束稀疏(图3D)；1例出院9个月后死亡，具体原因不详；2例失访。

图3 病例3 A.治疗前DWI示双侧大脑额叶皮层下白质曲线样高信号(箭)；B～D.治疗1年后复查DWI(B)见原高信号区更加清晰，并扩展至双侧顶叶(箭)，ASL图(C)示双侧大脑皮层及皮层下白质弥漫性灌注减低，DTI图(D)示脑白质纤维束稀疏

2.2 皮肤组织病理学检查和基因检测 皮肤组织病理学均于光镜下见小汗腺细胞、成纤维细胞核内大量嗜酸性包涵体(图2D)，电镜下见小汗腺细胞、成纤维细胞核内无膜结构的细丝样物质沉积(图2E)；免疫组织化学均示P62(核内+)、泛素(核内+)。1例接受NOTCH2NLC基因检测，结果显示GGC重复扩增96次；1例接受FMR1基因检测示CGG重复扩增37次；其余3例未接受基因检测。

图2 病例2 A.DWI示双侧额顶叶皮髓质交界区、外囊、胼胝体膝部及压部对称性曲线样高信号(箭)；B.FLAIR-T2WI示双侧小脑蚓部旁对称性高信号(箭)；C.治疗1年后复查，FLAIR-T2WI示双侧小脑蚓部旁对称性片状高信号范围扩大(箭)；D.光镜下见小汗腺细胞核内多个圆形或类圆形包涵体(泛素免疫组织化学染色，×200，箭)；E.电镜下汗腺细胞核内见无膜结构的细丝样物质沉积(×4 000，箭)

3 讨论

NIID的病因及发病机制迄今尚未明确。在NIID中可见NOTCH2NLC基因5’端GGC序列扩增[1]，有学者发现这种异常重复扩增与11种震颤阳性疾病有关，包括部分特发性震颤、帕金森病及多系统萎缩等多种神经系统疾病[2]，故建议将NIID归类为NOTCH2NLC重复扩增(>66次)相关性疾病[3]。此外，NIID还与泛素-蛋白酶体系统相关蛋白在细胞核中过度聚集或蛋白降解异常有关[4]；实验室检查显示脑脊液蛋白轻度升高有助于NIID诊断。NIID病理学表现为中枢和外周神经系统、内脏及皮肤细胞核内由无膜结构的纤维物质构成的圆形嗜酸性透明包涵体，直径1.5～10.0 μm；免疫组织化学示泛素、P62抗体和SUMO-1均(+)[5]。本组5例均于光镜及电镜下见核内嗜酸性包涵体；其中1例NOTCH2NLC基因检测发现GGC异常扩增，1例实验室检查示脑脊液蛋白升高。

NIID可分为婴幼儿型、青少年型和成人型。婴幼儿型NIID罕见，临床表现为智力和运动发育衰退，常伴低眼压及小脑症状，与小脑萎缩有关[6]。青少年型NIID主要表现为人格改变、学习困难、锥体外系症状、帕金森综合征、神经病变、小脑功能障碍即手足徐动症或震颤[7]。成人型NIID平均发病年龄为59.7岁，分为家族型和散发型；家族型主要表现为痴呆和肢体无力，散发型在此基础上可见偶发性脑病、癫痫及膀胱功能障碍，且部分患者膀胱功能障碍发生于神经功能障碍之前[8]。本组5例均为散发型成人型NIID，存在不同程度神经功能障碍和肢体症状，其中1例膀胱功能障碍出现较早，与文献报道相符。

成人型NIID特征性DWI表现为大脑皮髓质交界区曲线样高信号，呈“绸带征”、“鸡冠花征”或“锯齿征”[9]，与U纤维近端海绵样变密切相关，可能由于星形胶质细胞中存在嗜酸性包涵体而致白质受损[10]。NIID主要累及运动神经和感觉神经的髓鞘[11]而致髓鞘水肿，使大脑皮髓质交界区出现DWI曲线样高信号，于ADC图表现为低信号，而侧脑室周围的血管源性水肿DWI呈低信号、ADC呈高信号，胼胝体及外囊可见DWI异常高信号；FLAIR-T2WI表现为小脑半球内侧、小脑蚓部旁对称性片状高信号，于冠状位呈“蝶翼征”或“H征”，小脑中脚(middle cerebellar peduncle,MCP)对称性片状高信号于轴位呈“MCP征”，可作为诊断指标[12]；皮层下至脑室周围广泛融合的白质高信号为Fazekas 2级及以上的脑白质病变所致，可能与白质区星形胶质细胞功能障碍有关[13]。NIID 于T1WI和T2WI均可见双侧大脑半球及胼胝体不同程度萎缩，双侧侧脑室扩张；增强后脑膜强化或皮层脑回样强化，可能与亚急性脑炎发作及病变区域动脉充血扩张有关[14]。除此之外，NIID MR波谱(MR spectroscopy,MRS)可见NAA/Cr下降，提示神经元密度减少、功能减低；DTI可见白质纤维束受损，与认知功能降低有关；ASL低灌注提示脑功能代谢下降[15]，与PET/CT显示双侧大脑半球，尤其是额顶叶皮层葡萄糖代谢减低相符合。SONE等[16]发现38例散发型成人型NIID中，97.4%伴白质脑病和/或脑室扩张，DWI均可见大脑皮髓质交界区高信号。本组5例均伴不同程度脑萎缩、脑室扩张及Fazekas 2级及以上脑白质病变，DWI均见大脑额叶皮髓质交界区高信号，其中1例FLAIR-T2WI见小脑蚓部旁高信号，1例见小脑中脚高信号；治疗后复查1例ASL图示双侧大脑皮层及皮层下白质灌注弥漫性减低，DTI示白质纤维束稀疏，与文献报道一致。

鉴别诊断：①脑皮质层状坏死，为累及脑皮层的局灶性或弥漫性坏死，T1WI可见脑皮层线状、脑回状高信号，边界清楚，T2WI、FLAIR-T2WI及DWI均呈高信号；②克-雅病，主要累及大脑皮层和基底节区，DWI可见明显高信号，呈“花边征”或“绸带征”，变异型则累及丘脑枕和丘脑背侧，表现为“丘脑枕征”或“曲棍球征”；③线粒体脑肌病，好发于枕叶、顶叶或颞叶，可伴脑肿胀，表现为多灶性、非对称性、不按血管分布的皮层及皮层下高信号，MRA示小血管增多，MRS可见乳酸峰；④脆性X相关震颤共济失调综合征，由X染色体智能低下1型(FMR1)基因5’端非翻译区CGG重复序列异常扩增(55～200次)所致，DWI可见大脑皮髓质交界区曲线样高信号，光镜下可见皮肤脂肪细胞、成纤维细胞或汗腺细胞核内包涵体[17]。本组1例NIID的 MRI表现与脆性X相关震颤共济失调综合征难以鉴别，而FMR1基因检测示CGG扩增37次，据此获得诊断。

综上所述，成人型NIID特征性MRI表现为大脑皮髓质交界区曲线样DWI高信号，双侧小脑蚓部旁或小脑中脚对称性FLAIR-T2WI高信号，均有助于诊断；最终确诊仍需依靠皮肤组织病理学检查及基因检测。