吡非尼酮预防食管癌放射性肺炎的初步探索：逆概率处理加权分析

陈诚 曾邦伟 薛聃 杨志宇 许齐真 林壮镔 张晓琳 李小波⑥ 徐本华⑥

放疗是食管癌重要的治疗手段，放疗联合化疗是不可切除食管癌的根治方法，也可用于可切除及潜在可切除食管癌的新辅助治疗，对于术后病理淋巴结阳性及R1～2 切除患者，术后放疗也有一定地位[1-2]。放射性肺炎是食管癌放疗最为常见的并发症之一，发生率在10.7%～35.14%[3-6]。临床治疗除了吸氧、糖皮质激素治疗及必要时应用抗生素外，目前没有特殊的治疗方法。尽管适形调强等先进的放疗技术在剂量学和器官保护方面优于传统的二维和三维适形放疗，但仍有部分患者会出现不同程度的放射性肺炎[7-8]，且容易迁延不愈形成慢性肺纤维化改变，严重影响患者的肺功能及生存质量。因此，预防放射性肺炎的发生同样具有重要的临床意义。

吡非尼酮通过降低羟脯氨酸、减少肺内胶原形成以改善肺纤维化，近年在放射所致纤维化的防治方面受到关注[9-11]。同时，吡非尼酮还具有抑制炎症细胞因子、清除自由基等作用，理论上可以减轻炎症反应，预防放射性肺炎的发生，但吡非尼酮用于预防放射性肺炎的临床研究鲜见报道。本研究对吡非尼酮放射性肺炎的预防作用进行初步临床探索，现将结果汇报如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2017年11月至2020年1月在福建医科大学附属协和医院行调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的214例食管癌患者资料。入组标准：1）年龄18 ～80 岁；2）ECOG 评分0～2 分；3）既往未接受过胸部照射；4）随访6 个月以上。排除标准：1）2/3 以上临床靶区体积位于胸腔外者；2）因放射性肺炎以外其他原因导致放疗未完成者。

吡非尼酮组于放疗当日起使用吡非尼酮胶囊（100 mg/粒；北京康蒂尼药业有限公司生产；批准文号：国药准字H20133376），剂量为200 mg，tid，共服用8 周，餐中或餐后服药。两组均未使用其他可能具有防治纤维化作用的药物（如氨磷汀、沙利度胺及中成药）。本研究通过本院伦理委员会通过，伦理受理号为2021KY012。

1.2 方法

1.2.1 放化疗方案 采用大孔径多排螺旋CT 模拟定位机（GE Lightspeed）进行CT 增强定位，扫描前注射碘海醇80 mL，CT 扫描层厚5 mm。放疗靶区及处方剂量定义：1）根治性放疗：大体肿瘤靶区 （gross target volume, GTV）为食管原发病灶（GTVp）及转移淋巴结（GTVn）；亚临床靶区（clinical target volume, CTV）为GTVp 上下外扩3 cm，并包括全部受累淋巴引流区；GTV、CTV 分别外扩0.5 cm 形成计划靶区（planning target volume，PTV），处方剂量为PTV-GTV 60 Gy/33 次、PTV-CTV 50.4 Gy/28 次。2）术前放疗：靶区同根治性放疗，放疗至PTV-CTV 41.4 Gy/23 次。3）术后放疗：上段食管癌CTV 包括1、2、4、7 淋巴结引流区；中段CTV 为1、2、4、7、部分8 淋巴结引流区；下段CTV 包括1、2、4、7、8 淋巴结引流区，处方剂量为PTV-CTV 50.4 Gy/28 次。放疗采用美国瓦里安Trilogy 直线加速器，6MV X 射线，100%处方剂量需覆盖95% 的PTV。正常组织限量：双肺V20≤30%，V5≤70%，平均肺剂量（mean lung dose，MLD）≤13 Gy，心脏V40≤30%、V30≤40%，脊髓最大点剂量≤45 Gy。本研究常用的同步化疗方案采用紫杉类药物联合铂类或氟尿嘧啶类联合铂类，除化疗前预处理及放射性食管炎等特殊情况下需短时间小剂量激素处理外，放化疗期间均未联合抗血管生成及免疫等治疗。

1.2.2 随访 随访自放疗结束后开始至随访截止日期或至患者死亡。所有患者治疗结束后前2年每3个月进行1 次随访，2～5年每6 个月进行1 次随访，5年以后1年随访1 次。

放射性肺炎评估采用美国国家癌症研究所不良反应通用标准 （NCI-CTCAE） 4.0 进行评价。

1.3 统计学分析

在回顾性临床研究中，协变量通常在主要研究因素间分布是不均衡的，对研究结果会产生不利影响。为处理观察性研究中组间协变量分布不均衡的问题，Rosenbaum 和Rubin 于1983年首次提出倾向性评分（propensity score, PS）的统计学方法[12]。本研究尝试引入逆处理概率加权法（inverse probability of treatment weighting, IPTW），通过倾向性评分值将各协变量对两组人群进行加权处理，使得各组中倾向评分分布一致，以分别分析2 级及3 级以上放射性肺炎的发生率。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，放射性肺炎相关危险因素采用多因素Logistic 回归分析。数据使用 SAS 9.4 软件进行统计学分析，以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

214例患者根据入排标准筛选后，共170例患者符合要求，其中接受根治性放疗106例，新辅助放疗37例，辅助放疗27例。根据放疗期间吡非尼酮用药史，分为吡非尼酮组（40例）和对照组（非吡非尼酮组，130例）。两组基线资料通过对年龄、吡非尼酮用药史、放疗剂量、V5、V20等可能影响放射性肺炎发生的临床因素及物理剂量学参数进行IPTW 法加权，加权后两组基线特征标准化均值差值（standardized mean differences，SMD）下降99.72%，两组间除年龄外，均衡性良好，组间具有可比性（表1）。

表1 IPTW 加权前、后吡非尼酮组与对照组基线资料

2.2 放射性肺炎单因素分析

截至2020年8月，随访率100%，中位随访时间22.6（8.27～38.5）个月。吡非尼酮组与对照组2 级以上（含2 级）、3 级以上（含3 级）放射性肺炎发生率差异均无统计学意义（2 级P=0.241 0，3 级P=0.7631）。经IPTW 法加权后，两组2 级以上、3 级以上放射性肺炎发生率分别为3.92%vs. 14.73%（P=0.000 7）及3.92%vs. 10.99%（P=0.014 1），差异均具有统计学意义（表2）。

表2 倾向加权前、后吡非尼酮组与对照组放射性肺炎发生情况 %

2.3 放射性肺炎多因素分析

以年龄、V5、V20、MLD、<5 Gy 照射的肺体积、放疗剂量为自变量，以发生2 级以上及3 级以上放射性肺炎为因变量，进行多因素Logistic 回归分析，发现放疗剂量（P=0.038 2）与2 级以上放射性肺炎相关，年龄（P=0.031 9）、放疗剂量（P=0.015 7）与3 级以上放射性肺炎相关；经IPTW 法加权后，年龄（2 级P=0.033 6，3 级P=0.002 8）、放疗剂量（2 级P=0.011 9，3 级P=0.003 1）、吡非尼酮用药史（2 级P=0.001 7，3级P=0.019 1）均与2 级和3 级以上放射性肺炎相关。该结果提示吡非尼酮对放射性肺炎的发生有保护作用，差异均具有统计学意义（表3）。

表3 IPTW 加权前、后Logistic 回归分析

2.4 不良反应

40例吡非尼酮组患者，未发现明显胃肠道反应，仅2例患者出现轻度肝功能损伤，经保肝治疗后好转，未影响后续化疗，经分析考虑与同步化疗相关，未见包括皮疹、光过敏等皮肤反应及嗜睡、眩晕、行走不稳等神经系统不良反应。

3 讨论

放射性肺炎是食管癌等胸部肿瘤放疗最常见的剂量限制性毒性，病理表现以肺泡上皮细胞、血管内皮细胞损伤、炎性细胞聚集为主，后期可发展为成纤维细胞增殖、胶原沉积和肺组织纤维化。目前放射性肺炎发生机制尚不明确，认为可能与遗传异质性、放疗后氧化应激损伤、肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）等多种细胞因子瀑布效应相关[13]。虽然氨磷汀作为第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的广谱细胞防护剂已用于临床，但由于价格昂贵、不良反应较多、食管癌的防护疗效不明确[14]，临床应用受限，因此食管癌放疗一直缺乏有效的肺损伤防护药物。

考虑到特发性肺纤维化的病理过程与放射性肺炎相近，吡非尼酮作为轻-中度特发性肺纤维化的治疗药物，通过抑制炎症细胞因子、清除自由基，减少炎症细胞积聚，抑制成纤维细胞增殖等起到抗纤维化和抗炎作用[9-11]，近年在放射性纤维化方面受到关注。姬巍等[9]研究发现吡非尼酮能显著降低照射后鼠肺泡巨噬细胞及肺组织羟脯氨酸含量（62%vs. 24%）。Qin 等[10]发现吡非尼酮可通过降低肺组织中TGF-β1 的表达和Smad3 的磷酸化，减轻照射后小鼠肺组织胶原沉积及纤维化程度，延长小鼠生存时间（>140 天vs. 73 天，P<0.01）。盆腔放射性纤维化方面也有研究发现吡非尼酮可通过抑制TGF-β1/Smad/CTGF 信号通路，抑制成纤维细胞的增殖和分化，减轻盆腔照射小鼠的小肠纤维化[11]。临床研究方面，一项小样本研究发现吡非尼酮可改善头颈部肿瘤放疗后引起的皮肤肌肉纤维化[15]。目前一项吡非尼酮治疗放射性肺炎的全国多中心研究也正在进行中（NCT03902509）。而吡非尼酮在放射性肺炎预防方面的临床研究鲜见报道，考虑到食管癌与肺癌的放疗靶区形状、位置及放射剂量均有所不同，本研究仅选取胸段食管癌患者作为研究对象，进行吡非尼酮预防放射性肺炎的回顾性分析。

有研究报道食管癌放疗2 级及3 级以上放射性肺炎发生率约10.7%～35.14%及3%～19.4%[3,16-17]。本研究标准治疗组2 级以上和3 级以上放射性肺炎的发生率分别为14.62%和10.77%，与既往报道一致。郑磊等[4]报道食管癌放疗导致放射性肺炎与本研究结果最为相近，该研究2 级以上肺损伤发生率为15.9%。而Qin 等[10]所报道的放射性肺炎发生率则较高，2 级以上为35.14%、3 级以上为9%。Wang 等[6]报道的3 级以上放射性肺炎发生率也高达19.47%。这两项研究中纳入患者均为根治性放疗患者，而本研究及郑磊等[4]的研究中除了根治性放疗患者，也纳入了新辅助放疗和辅助放疗患者，总体人群放疗剂量相对偏低，这可能是本研究放射性肺炎发生率较低的原因。考虑到新辅助放疗与辅助放疗人群中也会发生放射性肺炎，且本研究中部分根治性患者因放化疗降期改行手术，因此本研究同时纳入了根治性、术前和辅助放疗患者，并就实际放疗剂量在两组间采用IPTW 方法进行平衡。

本研究经IPTW 方法均衡吡非尼酮组与对照组的临床及物理剂量学参数等因素，两组均衡效果好，两组2 级及3 级以上放射性肺炎发生率的差异均具有显著统计学差异。需注意的是本研究吡非尼酮组仅观察到3例3 级以上放射性肺炎，无2 级放射性肺炎发生，原因可能是样本量少，放射性肺炎发生率低。

同样本研究对年龄、吡非尼酮用药史、V5等放疗物理剂量参数进行多因素Logistic 回归分析发现，经IPTW 法加权后，吡非尼酮、放疗剂量均是影响放射性肺炎的因素，而临床常用的V5、V20、MLD 等常规剂量限制指标，则未发现明显的统计学意义。考虑到不同患者肺体积及未照射肺等绝对体积可能对放射性肺炎的发生存在影响，本研究引入了“<5 Gy 照射的肺体积”这一绝对体积参数进行分析，但同V20等其他肺体积剂量参数一样，也未发现明显统计学意义，这可能是因为临床放疗计划设计中有严格且统一的正常组织剂量限制要求。

本研究作为一项回顾性研究存在一定的局限性：1）样本量相对较少；2）本研究排除了因其他非放射性肺炎等原因中断治疗者，包括食管穿孔、肺部感染，由于非前瞻性随机分组，因此无法对放疗耐受性及预后进行相关性分析。

综上，接受IMRT 治疗食管癌患者，放疗期间同步使用吡非尼酮可降低2 级及3 级以上放射性肺炎的发生，安全性好，值得开展进一步前瞻性临床研究证实。