ypTNM分期联合AJCC-TRG在进展期胃癌新辅助化疗预后评价中的价值*

刘晨 张永磊 彭良群 马飞 张占东 张斌 杨巍 花亚伟 徐淑宁 陈小兵 郑小丽

胃癌是世界范围内常见恶性肿瘤之一，国内新发胃癌患者仅次于肺癌、肝癌，其死亡率位居第3 位[1]。新辅助化疗可明显改善局部进展期胃癌患者（local advanced gastric cancer，LAGC）的预后，其疗效得到越来越多研究者的认可。但第8 版美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer， AJCC）首次提出的ypTNM 分期，由于纳入的数据有限，其临床应用价值有待评估，需要进一步研究优化系统。新辅助化疗后原发肿瘤病理学反应也是影响预后的重要指标之一。在ypN0 期患者中，肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）可以将相同的ypT 分期分为不同预后的亚组[2-3]。因此，本研究探讨ypTNM 分期系统联合AJCC-TRG 能否细分相同分期患者，并评估不同亚型患者的预后。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2012年1月至2016年2月在郑州大学附属肿瘤医院行新辅助化疗后手术治疗的424例LAGC 患者的临床及病理资料，其中男性330例，女性94例，中位年龄为60 岁。新辅助化疗mFOLFOX6 方案150例（35.4%），SOX 方案156例（36.8%），XELOX 方案118例（27.8%）；新辅助化疗中位周期为3 个周期（2 ～4 周）。开腹手术246例（58.0%），腹腔镜手术178例（42.0%）；接受近端胃切除36例（8.5%），远端胃切除36例（8.5%），全胃切除311例（73.3%），联合脏器切除41例（9.7%）。分化程度：高分化23例（5.4%），中分化120例（28.3%），低、未分化281例（66.3%）。脉管癌栓：阳性100例（23.6%），阴性324例（76.4%）。TRG0 39例（9.2%），TRG1 89例（21.0%），TRG2 172例（40.6%），TRG3 124例（29.2%）；ypT0 49例（11.6%），ypT1 30例（7.1%），ypT2 39例（9.2%），ypT3 178例（42.0%），ypT4 128例（30.1%）；ypN0 175例（41.3%），ypN1 82例（19.3%），ypN2 94例（22.2%），ypN3 73例（17.2%）；ypTNM 分 期：Ⅰ期49例（11.5% ） ，Ⅱ期150例（35.4%），Ⅲ期178例（42.0%）；病理完全缓解（pathologic complete remission，pCR）37例（8.7%）；T0N+10例（2.4%）。

纳入标准：1）年龄18～80 岁；2）经胃镜活检病理为胃腺癌；3）术前临床分期为Ⅲ期或Ⅳa 期；4）主要器官功能正常；5）无其他恶性肿瘤病史；6）告知患者行术前新辅助化疗，并签署知情同意书；7）术后辅助化疗按原方案进行，共完成8 个周期或12 个周期。

排除标准：1）未行D2 根治术；2）新辅助化疗疗程<2 个周期；3）清扫淋巴结<16 枚；4）切缘癌累及；5）术前行介入化疗、放化疗者；6）资料不完善者。

1.2 方法

1.2.1 评价方法 按照AJCC 第8 版标准TNM 分期系统，确立新辅助化疗后病理学T 分期（ypT 分期）和N 分期（ypN 分期）。根据AJCC 第8 版标准确立肿瘤退缩分级：0 级（完全退缩）：光镜下无肿瘤细胞残留；1 级（中等退缩）：仅见单个或小灶癌细胞残留；2 级（轻微退缩）：肿瘤残留但少于纤维间质；3 级（无退缩）：广泛肿瘤残留，无或少量肿瘤细胞坏死。pCR：原发灶及淋巴结未见明确癌残留。手术标本由2 位病理医生明确诊断。

1.2.2 观察指标与随访 主要观察指标为（overall survival，OS）：手术时间至因任何原因引起死亡时间或随访截止日期。

治疗结束后2年内每3 个月复查1 次，术后3至5年每6 个月复查1 次，5年后每年复查1 次。主要内容为肿瘤标记物、增强CT、彩超、胃镜。门诊、电话随访时间截至2021年2月。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。使用Kaplan-Meier 生存曲线计算3年、5年OS 率，采用Log-rank 检验比较ypTNM 相同分期但不同TRG 亚组之间的生存曲线差异，将同分期患者进一步划分和扩展，筛选出预后最差亚组患者。检验标准α=0.05，以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 TRG 对OS 的影响

TRG 0～3 组，3年OS 率分别为91.8%、78.2%、51.4%和26.3%，5年OS 率分别为71.2%、51.6%、33.8%和8.1%。生存曲线见图1。Kaplan-Meier 单因素分析显示TRG 对新辅助化疗LAGC 患者的OS（P<0.001）影响差异均具有统计学意义。

图1 TRG 对OS 的影响

2.2 ypTNM 分期联合TRG 对OS 的影响

目前，ypTNM 分期不同于pTNM 分期内有亚组，本研究将ypTNM 相同分期联合不同TRG 将该系统分为9 个不同亚组，并进行同分期不同亚组之间的分析比较。

2.2.1 ypTNM期联合TRG对OS的影响 将ypTNMⅠ期患者按照TRG 分为TRG1 组、TRG2 组和TRG3组，其3年OS率分别为88.9%、88.9%和40.0%，5年OS 率分别为64.0%、88.9% 和20.0%。生存曲线见图2。通过Log-rank 检验发现，TRG1 组和TRG2 组患者OS 之间的差异无统计学意义（P=0.715），TRG2 组和TRG3 组患者OS 之间的差异具有统计学意义（P=0.001），TRG1 组和TRG3 组患者OS 之间的差异具有统计学意义（P=0.001）。Kaplan-Meier 生 存 分 析 显 示ypTNM Ⅰ期：TRG1、TRG2 均未计算到中位生存时间（median overall survival，mOS），而TRG3 的mOS 为23 个月。

图2 ypTNMⅠ期联合TRG 对OS 的影响

2.2.2 ypTNMⅡ期联合TRG 对OS 的影响 将ypTNMⅡ期患者按照TRG 分为TRG1 组、TRG2 组和TRG3 组，3年OS 率分别为82.8%、64.9%和48.4%，5年OS 率分别为58.2%、30.4%和8.4%。生存曲线见图3。通过Log-rank 检验发现，TRG1 组和TRG2组患者OS 之间的差异无统计学意义（P=0.105）；TRG2 组和TRG3 组患者OS 之间的差异具有统计学意义（P=0.006）；TRG1 组和TRG3 组患者OS 之间的差异具有统计学意义（P<0.001）。Kaplan-Meier 生存分析显示ypTNM Ⅱ期：TRG1、TRG2 和TRG3 3 个亚组mOS 分别为79、52 和35 个月。

图3 ypTNMⅡ期联合TRG 对OS 的影响

2.2.3 ypTNM Ⅲ期联合TRG对OS的影响 将ypTNMⅢ期患者按照TRG 分为TRG1 组、TRG2 组和TRG3 组，3年OS 率分别为74.8%、29.1%和12.6%；5年OS 率分别为43.9%、21.8% 和0。生存曲线见图4。通过Log-rank 检验发现，TRG1 组和TRG2 组患者OS 之间的差异具有统计学意义（P=0.001）；TRG2 组和TRG3 组患者OS 之间的差异具有统计学意义（P<0.001）；TRG1 组和TRG3 组患者OS 之间的差异具有统计学意义（P<0.001）。Kaplan-Meier 生 存 分 析 显示ypTNM Ⅲ期：TRG1、TRG2 和TRG3 3 个亚组mOS 分别为51、23 和15个月。

图4 ypTNMⅢ期联合TRG 对OS 的影响

3 讨论

新辅助化疗已被广泛应用于治疗局部进展期胃癌患者，且已明确其安全性及有效性[4-7]。第8 版AJCC/UICC 首次提出ypTNM 分期，但由于纳入病例数量有限，其适应性及临床应用价值有待验证。而且目前何种指标或标准更能准确的评估患者预后，尚存争议[2,8-10]。多项研究[11-12]证明，ypTNM 分期是评估晚期胃癌患者的独立预后因素。但该系统不同于pTNM系统有亚组，而且并不包含ypT0 患者。Li 等[13-14]的系列研究中发现该系统的判别能力并不足以满足临床需要，亚组分析显示ypT4b 或者ypN3 患者预后较其他Ⅲ期患者差，建议将其分为Ⅲa 及Ⅲb 两个亚组。并且在Ikoma 等[15]的研究中发现，ypT0N0 患者与Ⅰ期患者相比，PFS 及OS 差异均无具有统计学意义（P>0.05），考虑可将pCR 纳入ypTNMⅠ期，结论得到Coimbra 等[16]认可。

TRG 通过评估新辅助化疗后原发病灶残留肿瘤细胞比例，对新辅助化疗疗效进行评估[17-18]。多项研究[8,11,19]已证实TRG 对于新辅助化疗后患者OS 的影响。Fareed 等[20]的研究中，发现TRG 与ypTNM 分期存在正相关。但Ott 等[21]研究发现高ypT 分期患者并不一定对化疗不敏感，同样良好的肿瘤退缩并不一定会导致T 降级。也有研究报道[22]指出在ypN0～1 患者中，组织病理学反应是一项延长OS 的重要指标。此外，在ypN0 患者中，TRG 可以将相同ypT 分期分为不同预后的亚组。同样认为TRG 可以有效地将相同ypTNM 分期的患者分为不同亚组。因此，探讨当前ypTNM 各分期系统联合AJCC-TRG 能否将其进一步划分和扩展，并且更好地评估同分期不同亚组患者之间的预后。

根据患者新辅助化疗术后ypTNM 分期联合TRG 分级，将系统分为9 个不同亚组。通过相同分期组间分析发现，ypTNM Ⅰ期：TRG1 与TRG2 患者OS 差异无统计学意义（P=0.715），二者分别与同期TRG3 相比，预后差异均具有统计学意义，且TRG3 患者预后最差（mOS：23 个月）；ypTNM Ⅱ期：TRG1 与TRG2 患者生存差异无统计学意义（mOS：79 个月vs.52 个月，P=0.105），二者分别与同期TRG3 相比，预后差异均具有统计学意义，TRG3 患者预后最差（mOS：35 个月）；ypTNM Ⅲ期：TRG 的3 种等级两两比较差异均具有统计学意义，且TRG3 患者预后最差（mOS：51 个月vs. 23 个月vs. 15 个月）。TRG3 级 时，ypTNMⅠ期患者中位生存时间较Ⅱ期短，可能与Ⅰ期且TRG3 患者样本量少有关。研究结果表明，胃癌新辅助化疗的患者ypTNM 同分期而TRG 分级不同，预后存在差异。

本研究也明显存在不足：1）本研究为单中心、小样本的研究，仍需要多中心大样本的数据进一步验证此评估方式；2）未考虑术后并发症、营养状况、Lauren 分型及术后辅助化疗等可影响患者预后的相关因素[23-27]。尽管如此，但该研究的结果暗示了进一步细分当前ypTNM 系统的可能性，协助评估病情，将有助于医生进行治疗决策。

综上所述，准确的病理分期是选择合理的治疗方法、预后评价、不同治疗方法疗效比较及其诊治信息交流的基本工具。ypTNM 分期联合TRG 分级能筛选出相同分期预后最差的亚组患者，有助于临床医生评估患者病情，并给予及时的后续治疗。