肺黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤合并肺腺癌1例*

张帅 严正 宋魏 刘艳艳

患者男性，65 岁。既往有吸烟史10 余年，2017年11月无诱因开始出现胸闷，伴咳嗽、咳痰，当地医院胸部CT 示：右肺下叶软组织肿块影（29 mm×50 mm），右侧胸腔积液。予以胸腔置管引流胸水，胸水细胞学检查发现恶性肿瘤细胞。于2017年11月就诊于郑州大学附属肿瘤医院，生化检查及肿瘤标志物均正常；全身影像检查除右下肺占位及右侧胸腔积液，未发现其他部位占位性病变。予胸腔穿刺置管引流胸水，胸水癌胚抗原165.80 ng/mL、CYFRA21-1 19.69 ng/mL。胸水沉渣包埋示：红染无结构物中见个别异型细胞。进一步行右肺穿刺活检，结果显示淋巴细胞浸润区见少量异型上皮细胞，细胞小至中等大小，不规则，胞质稍疏松，核仁不明显，细胞排列呈腺管状，细胞有异型，核仁清晰。结合形态及免疫组织化学并经过病理专家讨论诊断为肺黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue type，MALT-MZL）合并腺癌（图1）。

图1 MALT-MZL 合并腺癌

免疫组织化学示：CD20（+），Pax-5（+），CD3（−），CD5（−），CD21（FDC 网破坏），CD23（个别FDC 网+），κ（−），λ（−），Ki-67（癌巢约15%+），CD10（−），Bcl-2（+），Bcl-6（−），CyclinD1（约70%+），CK（+），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），P40（−），见图2，3。基因检测示：BCR 基因单克隆性重排阳性，EGFR 基因、ALK 基因未见突变。于2017年12月给予顺铂胸腔灌注，联合培美曲塞静脉化疗1 个周期。2018年1月至4月期间患者不规律返院，共接受培美曲塞+奈达铂方案静脉化疗3 个周期。2 个周期治疗后患者胸闷、咳嗽症状较前减轻，胸部CT 评价疗效为疾病稳定（图4）。4个周期治疗后患者未再返院。2019年3月随访时患者生存，2020年3月再次随访时已死亡，死亡时间不详。

图2 肺腺癌相关免疫组织化学（SP×200）

图3 淋巴瘤相关免疫组织化学

图4 2 个周期治疗后胸部增强CT

小结MALT-MZL 的发病机制可能与炎症抗原驱动的慢性免疫刺激有关，已证实幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，HP）和胃MALT-MZL 有较强的相关性[1]。HP 是目前公认的胃MALT-MZL 和胃腺癌同时发生的原因之一。然而肺部的环境并不适合HP 的生存，Chanel 等[2]报道的肺MALT-MZL 合并肺腺癌病例报道中患者肺部肿瘤组织HP 检测阴性。当两种恶性肿瘤位于不同解剖部位时，其同时发生可能并无必然联系。本例患者的两种肿瘤发生于同一个病灶内，推测两者的发生发展具有相关性。关于肺MALT-MZL 与腺癌的同步发生机制，有报道推测与吸烟有关，包括既往报道及本例在内的6例肺MALTMZL 合并肺腺癌患者中，4例有明确的长期吸烟史[2-6]。另有研究表明融合基因API2-MALT1 的形成，以及与该基因相关的因子调控可能是肺MALT 淋巴瘤和腺癌发生发展的共同通路[4]。另外，Nakamura 等[7]报道的2例原发性同步胃腺癌与淋巴瘤相关的病例中发现了EBV 编码的RNA，但上述6例中仅1例进行了EBV 检测[2]，结果是阴性。综上所述，目前同步肺MALT-MZL 合并肺腺癌的发病机制尚不明确。

原发性肺淋巴瘤发病中位年龄为68 岁，女性发病率稍高于男性，1/3 的患者可能与自身免疫性疾病有关[8]。肺癌和肺MALT 的临床表现相近，多数以呼吸系统症状为首发症状。影像学方面，多数表现为肺内的实性占位，伴或不伴肺门、纵隔淋巴结肿大及胸腔积液。故两者在影像上难以鉴别。

肺MALT-MZL 合并肺腺癌属于同时性多原发肺癌，为不同的组织学类型、分子遗传学特征。肺MALT-MZL 典型病理特征包括肿瘤细胞由边缘区B淋巴细胞组成，并形成淋巴滤泡克隆化、淋巴上皮样病变[8]。典型免疫组织化学表型：CD20、CD79a、IgM呈强阳性，可能表达Bcl-2，而CD5、CD10、CD23、CyclinD1 和Bcl-6 均为阴性，Ki-67 通常小于10%（残留滤泡除外）[1]。可检测出BCR 基因的单克隆重排，另外常伴有融合基因API2-MALT1、三倍体、t（1；14）（p22；q32）和t（14；18）（q32；q21）。肺腺癌在组织病理学方面的诊断难度不大，但合并肺MALT-MZL 时，容易出现漏诊，需要病理医师具备较高的诊断技巧和审慎的阅片态度，能敏锐发现异常区域，进一步采用免疫组织化学、分子检测等手段协助确认。

同时性多原发肺癌的组织学不同，治疗应兼顾不同肿瘤的生物学行为。若病变范围允许，首选外科手术。原发性肺MALT 发展缓慢，预后良好。对于病灶局限者，可选择手术切除或放疗，无症状患者可随访观察。对于不能手术切除者可进行化疗或免疫治疗。相对而言，肺癌发展更快且预后更差，早期以局部治疗为主、全身治疗为辅，晚期只能给予姑息性全身治疗且多数患者生存时间较短。故肺MALT-MZL 合并肺腺癌时，关键在于针对肺癌的治疗。