体外反搏联合硫辛酸对0~2级2型糖尿病足患者的临床疗效观察

赵凌霄，王 凌，刘 云，李 玲

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.陕西省中医医院老年病科，陕西 西安 710000）

糖尿病性足病（diabetic foot，DF）是糖尿病常见并发症之一，主要见肢体动脉狭窄闭塞性改变，尤以下肢腘动脉病变为最，或称糖尿病肢体动脉闭塞症，其发病率为15%~20%［1，2］。目前认为，DF的发生与血糖波动引起的下肢神经异常和周围血管病变，形成慢性肢体动脉缺血［3］有关，且常伴有高血压病、高脂血症、脑血管病和眼底动脉血管病变等。因此，鉴于DF生存质量差［4］，临床治疗的重点在于通过改善足部血管血流量以及改善下肢神经异常情况。体外反搏治疗是一种无创辅助重要脏器供血的装置，通过心脏收缩舒张节律发挥功能［5-7］，有助于改善局部血运，促进侧支循环形成，常被移用于DF的辅助治疗。

本研究选取2019年1月~2020年10月陕西省中医医院老年病科收治的0~2级DF患者31例，采用硫辛酸联合体外反搏疗法治疗。对其进行临床疗效及相关指标进行比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月~2020年10月陕西省中医医院老年病科收治的0~2级DF患者62例作为研究对象，随机分为对照组和体外反搏组各31例，其中对照组男性17例，女性14例；年龄(66.61±5.09)岁；糖尿病病程(12.51±2.99)年；DF病程(2.87±0.97)年；按照临床Wagner分级标准[8]分为:0级7例、1级16例、2级8例。体外反搏组男性22例，女性9例；年龄(66.16±4.72)岁；糖尿病病程(12.03±3.08)年；DF病程(2.93±0.98)年；0级4例、1级18例、2级9例。两组一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

纳入标准：（1）符合2017年版中国2型糖尿病防治指南［9］；（2）符合DF的诊断标准［5］。（3）Wagner分级［8］：0级：高危足；1级：浅表溃疡；2级：深部溃疡，且累及肌腱、关节及骨骼；3级：深部溃疡，且伴有脓肿或骨髓炎；4级：局限性坏疽；5级：广泛性坏疽。（4）医学伦理审查：本研究符合医学伦理标准，经陕西省中医医院伦理委员会审批，伦理批号：（2018）伦审第（35）号。受试者均知情同意并自愿参加。获得知情同意的过程符合药物临床试验管理规范（GCP）要求。

排除标准：（1）1型糖尿病；（2）严重的心脑血管及肝肾等疾病；（3）糖尿病外其他因素引起足部损伤患者；（4）合并脑动脉支架与冠状动脉支架置入患者；（5）拒绝参与本次研究的患者。

1.3 治疗方法

对照组治疗方案：硫辛酸注射液（亚宝药业生产，批号：200311，0.15 g）0.45 g加入到250 mL生理盐水中，1次/d，静脉滴注。体外反搏组在对照组基础上给予每日一次体外反搏，时间30 min，每周6 d，连续8周。体外反搏参数设置：充排气控制R-I 272，R-D 680；心电增益X16；血氧增益X5（1-10），峰值比1.00，面积比1.02；治疗压力：0.014 MPa，0.015 MPa，采用2级或3级序贯。

1.4 观察指标

观察指标主要有临床疗效，足背动脉血流流速、血管内径、阻力指数（RI）、搏动指数（PI），踝肱指数及腓总神经感觉神经传导速度，血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）和基质金属蛋白酶2（MMP-2）水平含量变化，同时观察患者治疗期间的不良反应。临床疗效［4］分为痊愈、显效、有效及无效，痊愈：溃疡面完全愈合；显效：溃疡面缩小>50%，糖尿病足分级下降2级；有效：溃疡面缩小<50%，糖尿病足分级下降1级；无效：溃疡面无变化甚至加重。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较

对照组治疗总有效率为48.38%，体外反搏组为93.54%，体外反搏组明显高于对照组，且有统计学意义（P=0.000，χ2=15.343）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n=31，n（%）］Tab 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n=31，n（%）］

2.2 两组足背动脉血流流速、血管内径、RI、PI比较

两组治疗后足背动脉血流流速、血管内径、RI、PI与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。体外反搏治疗后足背动脉血流流速、血管内径、RI、PI与观察组治疗后比较差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组足背动脉血流流速、血管内径、RI、PI比较（n=31，±s）Tab 2 Comparison of blood flow velocity，vessel diameter，RIand PIbetween the two groups（n=31，±s）

表2 两组足背动脉血流流速、血管内径、RI、PI比较（n=31，±s）Tab 2 Comparison of blood flow velocity，vessel diameter，RIand PIbetween the two groups（n=31，±s）

注：治疗后与治疗前相比，*P<0.05；体外反搏组治疗后与对照组治疗后相比，#P<0.05。

时间治疗前治疗后组别PI 1.723±0.031 2.846±0.052*0.005 19.350 1.721±0.029 4.205±0.072*#0.000;0.000 28.524;84.186对照组P t体外反搏组治疗前治疗后P t血流流速（mL/s）0.752±0.007 1.091±0.021*0.000 16.939 0.758±0.009 1.441±0.050*#0.000;0.000 74.304;35.590血管内径(mm)1.433±0.012 1.864±0.020*0.000 14.189 1.441±0.014 2.552±0.024*#0.040;0.000 4.399;121.609 RI 0.573±0.007 0.737±0.021*0.000 39.887 0.576±0.009 0.848±0.011*#0.000;0.000 97.764;25.138

2.3 两组踝肱指数比较

两组治疗后踝肱指数与治疗前比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。体外反搏治疗后与对照组治疗后比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组踝肱指数比较（n=31，±s）Tab 3 Comparison of ankle brachial index between the two groups（n=31，±s）

表3 两组踝肱指数比较（n=31，±s）Tab 3 Comparison of ankle brachial index between the two groups（n=31，±s）

注：治疗后与治疗前相比，*P<0.05；体外反搏组治疗后与对照组治疗后相比，#P<0.05。

组别P t时间 踝肱指数对照组 治疗前治疗后治疗前治疗后0.796±0.015 0.843±0.030*0.800±0.013 0.923±0.036*#0.000 7.865体外反搏组17.819;9.405 0.000;0.013

2.4 两组腓总神经感觉神经传导速度比较

对照组和体外反搏组治疗后较治疗前腓总神经感觉神经传导速度增加，差异具有统计学意义（P<0.05）；但体外反搏组治疗后腓总神经感觉神经传导速度与对照组治疗后相比提高，两者具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组腓总神经感觉神经传导速度比较（m/s，n=31，±s）Tab 4 Comparison of sensory nerve conduction velocity of common peroneal nerve between the two groups（m/s，n=31，±s）

表4 两组腓总神经感觉神经传导速度比较（m/s，n=31，±s）Tab 4 Comparison of sensory nerve conduction velocity of common peroneal nerve between the two groups（m/s，n=31，±s）

注：治疗后与治疗前相比，*P<0.05；体外反搏组治疗后与对照组治疗后相比，#P<0.05。

组别对照组P t时间治疗前治疗后治疗前治疗后神经传导速度25.608±0.360 32.150±0.730*25.871±0.540 38.214±0.750*#0.009 7.183体外反搏组8.224;31.925 0.006;0.000

2.5 两组血清VEGF、bFGF、IGF-1和MMP-2水平比较

对照组和体外反搏组治疗后两组血清VEGF、bFGF、IGF-1水平显著高于治疗前，MMP-2显著低于治疗前，均具有统计学意义（P<0.05）；而体外反搏组治疗后VEGF、bFGF、IGF-1水平显著高于对照组治疗后水平，MMP-2显著低于对照组，均具有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 两组血清VEGF、b FGF、IGF⁃1和MMP⁃2水平比较（n=31，±s）Tab 5 Comparison of serum VEGF，bFGF，IGF⁃1 and MMP⁃2 levels between the two groups（n=31，±s）

表5 两组血清VEGF、b FGF、IGF⁃1和MMP⁃2水平比较（n=31，±s）Tab 5 Comparison of serum VEGF，bFGF，IGF⁃1 and MMP⁃2 levels between the two groups（n=31，±s）

注：治疗后与治疗前相比，*P<0.05；体外反搏组治疗后与对照组治疗后相比，#P<0.05。

MMP-2（μg/L）3.010±0.12 2.035±0.08*0.001 13.335 3.134±0.27 1.417±0.21*#0.000;0.000 27.590;14.860组别对照组时间治疗前治疗后P t体外反搏组治疗前治疗后P t VEGF（pg/mL）57.264±0.801 85.479±4.239*0.000 36.410 57.133±0.850 94.163±8.917*#0.000;0.000 23.015;4,897 bFGF（pg/mL）106.44±3.83 148.27±14.25*0.000 15.776 106.78±3.69 200.88±14.58*#0.000;0.000 34.820;14.362 IGF-1（mg/L）30.90±0.42 62.33±3.75*0.000 46.256 31.01±0.56 81.35±1.08*#0.000;0.003 15.138;9.560

2.6 不良反应

体外反搏组有5例前3 d出现双下肢酸困疼痛，适应后2周症状自行消失；对照组未出现不良反应。

3 讨论

DF的形成与血管病变、神经病变和感染密切相关，尤其血管病变是引起系列微循环障碍症状的主要原因［10］。研究表明，DF微循环障碍症状在糖尿病发病前的胰岛素抵抗期就已经出现［11］。因此早期干预，针对微循环障碍采取预防措施，可以未病先防，既病防变。

目前治疗DF的物理疗法方法很多，根据病情需要和临床实际，可参考选用红光照射仪、腿浴治疗器、足疗仪、磁振热治疗仪、阿是超声波治疗仪等。与本研究目的接近的，例如，使用温泉水涡流浴疗联合超短波、紫外线、半导体激光、气压式血液循环驱动通过增加血清IGF-Ⅰ、VEGF水平达到对早期DF的治疗目的［12］。或采用强化VSD方案辅助高压氧疗，增加足部微循环血流灌注，以改善老年DF溃疡症状［13］。有报道已指出，通过体外反搏疗法改善微循环从而对DF有一定的治疗作用［14，15］，原理在于松弛血管，降低血液黏稠度，改善微循环等。本研究通过对62例患者结果分析，体外反搏联合硫辛酸治疗患者治疗总有效率（93.54%）明显高于对照组（48.38%），提示体外反搏联合硫辛酸治疗0~2级DF患者疗效显著。目前广泛应用临床判定DF的指标有足背动脉相关参数和踝肱指数［16］。体外反搏疗法治疗后足背动脉血流流速、血管内径、RI、PI、踝肱指数较治疗前有显著改善，这提示体外反搏疗法可改善0~2级DF患者的足背动脉相关参数和踝肱指数。

另外从糖尿病周围神经病变角度分析，本研究将腓神经传导速度作为观察指标［17］，显示体外反搏联合硫辛酸治疗后腓总神经感觉神经传导速度较治疗前有显著改善，提示体外反搏联合硫辛酸治疗优于常规治疗，可通过增加远端足部的血流量改善循环，提高0~2级DF患者腓总神经传导速度。

至于DF发病的炎性发病，治疗关键在于抗氧化应激反应［18，19］。硫辛酸可以通过改善因血糖高引起的一氧化氮（NO）而发挥抗氧化应激，是临床上治 疗 糖 尿 病 足 常 用 药 物 之 一［20，21］。既 往 研 究 认为［22-24］，硫辛酸通过提高糖尿病足患者VEGF、bF‑GF、IGF-1水平，降低MMP-2水平，从而发挥抗氧化应激能力起到保护细胞的作用。另一方面，体外反搏通过减轻机体氧化应激和炎性反应而保护血管的成果也有报道［25］。本研究结果显示体外反搏组治疗后VEGF、bFGF、IGF-1水平显著高于对照组治疗后水平，MMP-2显著低于对照组。提示体外反搏联合硫辛酸通过增加VEGF、bFGF、IGF-1水平和降低MMP-2水平来发挥抗氧化应激能力保护细胞。

综上所述，本研究结果表明，体外反搏联合硫辛酸对2型糖尿病足患者的临床疗效显著，其机制可能与改善患者的足背动脉血流流速、直管内径、RI、PI及提高糖尿病足患者血清VEGF、bFGF、IGF-1水平及降低MMP-2水平，改善腓总神经感觉神经传导速度有关。但本研究病例数有限，且只纳入0~2级糖足患者，对3级以上糖足患者未纳入，机制指标选择单一。以后将扩大病例数，更深入研究其作用机制。

作者贡献度说明：

赵凌霄：负责整理数据，统计和主要撰写论文。王凌：负责整体协调工作。刘云：体外反搏主要操作者。李玲：主要负责课题的实施，指导写作，修改。