桃红四物汤干预糖尿病周围神经病变临床疗效的Meta分析

韩宜臻，傅梦薇，曹博宁，王 珍，王耀献

（1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.北京中医药大学，北京 100029；3.中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neu‑ropathy，DPN）是糖尿病并发症之一，指有糖尿病病史周围感觉或运动神经障碍，表现为感觉神经和运动神经传导速度减慢，增加溃疡截肢风险［1］。研究示DPN就医费用较无DPN增加46%，加重社会经济负担［2］。目前国际治疗DPN药物以营养神经、补充维生素的甲钴胺片、维生素B12为主，但长期受益不明且易发生不良反应［3，4］。

中药治疗DPN疗效显著、且不良反应发生率低［5］。DPN属肢体痹，含气虚血瘀和阴虚血瘀两种主要证型［6］。桃红四物汤由桃仁、红花、川芎、白芍、熟地黄、当归6味中药组成，多用于阴虚血瘀型而获效［7］。本研究通过对桃红四物汤联合常规西药或单独干预DPN随机对照试验系统评价，分析其有效性及安全性，以期为中医经方治疗DPN提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验，无论是否盲法。（2）研究对象：糖尿病周围神经病变患者符合诊断标准［7］。（3）干预措施：对照组采用符合《中国2型糖尿病防治指南》（2013版）［7］西药常规治疗，试验组单用或在对照组治疗基础上联用桃红四物汤，疗程≥10 d。（4）观察指标：主要结局指标为正中感觉神经传导速度、临床疗效；次要结局指标为腓总运动神经传导速度、腓总感觉神经传导速度、中医证候积分、空腹血糖；安全性指标为不良反应发生率。

1.1.2排除标准 （1）诊断或纳入、排除标准不明；（2）桃红四物汤为共同干预或对照措施；（3）干预或对照措施使用其他如针刺中医治疗；（4）非中、英文文献；（5）重复发表文献；（6）结局指标不包含主要或次要结局指标；（7）分析数据不全或缺失。

1.2 检索策略

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（Wanfang Data）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（CBM）、Pub Med、Cochrance Library、Embase 7个数据库建库以来至2020年11月公开发表桃红四物汤治疗糖尿病周围神经病变临床研究。根据不同数据库制定专业检索具体检索式。中文检索词：桃仁红花四物，桃红四物，糖尿病周围神经病变，糖尿病周围神经病，糖尿病周围神经炎；英文检索词：taoren hong‑hua siwu，taohangsiwu，diabetic peripheral neuropa‑thy.

1.3 文献筛选及资料提取

2名研究员分别检索文献并导入NoteEx‑press3.2.0，经初筛、复筛按照文献信息表格提取符合纳入标准文献资料，遇分歧文献则讨论或由第3名研究员裁定。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具偏倚风险评价，内容包括：（1）随机序列生成；（2）分配方案隐藏；（3）对研究对象和研究人员盲法；（4）结果评价者盲法；（5）结局数据完整性；（6）选择性报告结果；（7）不包含以上6种的其他偏倚。

1.5 统计学分析

采用Review Manager 5.3 Meta分析软件对文献偏倚风险评价，并对至少2篇有相同结局指标文献统计学分析。计数资料效应量采用相对危险度（OR）表示；计量资料效应量采用均数差（MD）表示，均予95%可信区间（CI）。采用I2检验对研究结果异质性检验，统计学同质性（P>0.1，I2≤50%），则异质性较小，采用固定效应模型分析；异质性（P≤0.10，I2≥50%）采用随机效应模型分析。若异质性过大或无法分析其来源，则仅描述性分析。

2 结果

2.1 检索结果

初步检索相关文献184篇，无英文文献。Note‑Express3.2.0筛除重复文章93篇，剩余91篇。依据排除标准、题目、摘要筛除57篇，全文阅读后筛除文献21篇，终纳13项RCT研究［8-20］中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Document screening flow chart

2.2 纳入研究基本情况

13个RCT共纳970例DPN患者，均提及年龄，范围40~80岁；均明确性别，男性500例（51.55%），女性470例（48.45%）；均口服桃红四物汤加减治疗，剂量100~200 mL，2~3次/d。研究选用正中感觉神经传导速度、腓总运动神经传导速度、腓总感觉神经传导速度、中医证候积分、空腹血糖5项计数资料；临床疗效1项计量资料；其中正中感觉神经传导速度、临床疗效为主要结局指标，余4项为次要结局指标，选不良反应发生率为安全性指标。见表1。

表1 纳入文献基本信息Tab 1 Basic information of included literature

2.3 文献质量评价

纳 入 文 献6项［9，11，13，17，18，20］具 体 分 组 为 随 机 数 字表法、随机列表法，评价为低风险，余7项［8，10，12，14-16，19］未明，评价为不清楚；所有均未报告随机隐藏方法、盲法、偏倚及选择性报告偏倚，评价为不清楚；所有研究均无不完整结局，评价为低风险。纳入文献偏倚风险评价见图2。纳入文献质量评价见表2。

表2 纳入文献的质量评价Tab 2 Quality evaluation of the included literature

图2 纳入文献的偏倚风险评价Fig 2 Bias risk assessment of included liter atur e

2.4 Meta分析结果

2.4.1正中感觉神经传导速度 共纳8项RCT［8，9，11，13-15，18-19］，涉610例 患 者。各 研 究 间 存 在 统计学异质性（P<0.000 01，I2=97%），采用随机效应模型。8项研究合并效应量结果示，联用/单用桃红四物汤可平均减少正中感觉神经传导速度3.66 m/s，差异具有统计学意义［MD=3.66，95%CI（1.62，5.70），P<0.000 01］，见图3。分析异质性来源可能与病情严重程度及糖尿病病程相关，去掉2项研究［9，13］后，按糖尿病病程是否大于5年［21］将剩余分为长 病 程［11，14，21］及 短 病 程 亚 组［14，15，19］，分 别 降 低 至 低 等异质性（I2=0%）。合并效应量结果示，联用/单用桃红四物汤可平均提高正中感觉神经传导速度4.86 m/s，差异具有统计学意义［MD=4.86，95%CI（2.70，7.03），P<0.000 01］，见图4。

图3 两组治疗前后正中感觉神经传导速度情况比较Fig 3 Comparison of median sensory nerve conduction velocity between the two groups before and after treatment

图4 去除2项研究、分亚组后两组治疗前后正中感觉神经传导速度情况比较Fig 4 Comparison of median sensor y ner ve conduction velocity between the two groups befor e and after tr eatment after r e⁃moving 2 studies and dividing into subgroups

2.4.2临床疗效 共纳13项RCT［8-20］，涉735例患者。各项研究间无统计学异质性（P<0.000 01，I2=0%），采用固定效应模型。合并效应量结果示，

2.4.3腓总神经运动传导速度 共纳6项RCT［8，11，14，15，18，20］，涉372例患者。各项研究间存在统计学异质性（P<0.000 01，I2=86%），采用随机效应模型。6项研究合并效应量结果示，联用/单用桃红四物汤可平均提高腓总神经运动传导速度4.80 m/s，差 异 具 有 统 计 学 意 义［MD=4.80，95%CI

2.4.4腓总神经感觉传导速度 共纳7项RCT［8-9，11，13，15，18，20］，涉323例患者，各项研究间存在统计学异质性（P<0.000 01，I2=98%），采用随机效应模型。7项研究合并效应量结果示，联用/单用桃联用/单用桃红四物汤临床疗效显著，差异有统 计 学意义［OR=4.35，95%CI（3.12，6.06），P<0.000 01］，见图5。（2.62，6.98），P<0.000 01］，见图6。分析异质性来源可能与病情严重程度有关。去掉2项研究［14，20］后，降低至低异质性（I2=0%），合并效应量结果示，联用/单用桃红四物汤可平均提高腓总神经运动传导速度6.84 m/s，差异具有统计学意义［MD=6.84，95%CI（6.14，7.55），P<0.000 01］。见图7。红四物汤可平均提高腓总神经运动传导速度5.38 m/s，差 异 具 有 统 计 学 意 义［MD=5.38，95%CI（2.51，8.24），P<0.000 01］，见图8，分析其异质性来源可能与病情严重程度相关。去掉3项研究［9，11，20］后，降低至低异质性（I2=0%），合并效应量结果示，联用/单用桃红四物汤平均提高腓总神经

图5 两组治疗前后临床疗效改善情况比较Fig 5 Comparison of clinical efficacy improvement between the two groups before and after treatment

图6 两组治疗前后腓总神经运动传导速度情况比较Fig 6 Comparison of the motor conduction velocity of the common peroneal nerve between the two groups before and after treatment

图7 去掉2项研究后，两组治疗前后腓总神经运动传导速度情况比较Fig 7 After removing the 2 studies，the comparison of the motor conduction velocity of the common peroneal nerve be⁃tween the two groups before and after treatment

图8 两组治疗前后腓总神经感觉传导速度情况比较Fig 8 Comparison of sensory conduction velocity of the common peroneal nerve between the two groups before and after treatment

2.4.5中 医 证 候 积 分 共 纳5项RCT［9-11，14，17］，涉246例患者。各研究间存在统计学异质性（P<0.000 01，I2=79%），采用随机效应模型。5项研究感觉传导速度7.46 m/s，差异有统计学意义［MD=7.46，95%CI（5.84，9.08），P<0.000 01］，见图9。合并效应量结果示，联用/单用桃红四物汤可平均降低中医证候积分4.36分，差异具有统计学意义［MD=−4.36，95%CI（−6.56，−2.17），P<0.000 01］，见图10。分析其异质性来源可能与病情严重程度相关。去掉2项病情最轻与最重研究［11，14］后，降低至低等异质性（I2=0%），合并效应量结果示，联用/单用桃红四物汤可平均降低中医证候积分5.61分，差异具有统计学意义［MD=−5.61，95%CI（−6.63，−4.60），P<0.000 01］，见图11。

图9 去掉3项研究后，两组治疗前后腓总神经感觉传导速度情况比较Fig 9 Comparison of sensory conduction velocity of the common peroneal nerve before and after treatment in the two groups after removing 3 studies

图10 两组治疗前后中医证候积分降低情况比较Fig 10 Comparison of the reduction of TCM syndrome scores between the two groups before and after treatment

图11 去掉2项研究后，两组治疗前后中医证候积分降低情况比较Fig 11 Comparison of the reduction of TCM syndrome scores before and after treatment between the two groups after re⁃moving 2 studies

2.4.6空腹血糖 共纳4项RCT［10，14，15，18］，涉167例患者。各项研究间存在统计学异质性（P<0.000 01，I2=88%），采用随机效应模型。4项研究合并效应量结果示，联用/单用桃红四物汤可平均降低空腹血糖0.63 mmol/L，差异具有统计学意义［MD=−0.63，95%CI（−1.15，−0.11），P<0.000 01］，见图12。经敏感性分析，去掉1项研究［18］后，降低至低异质性（I2=0%），合并效应量结果提示，可平均降低空腹血糖0.24 mmol/L，差异具有统计学意义［MD

图12 两组治疗前后空腹血糖降低情况比较Fig 12 Comparison of the reduction of fasting blood glucose between the two groups before and after treatment

=−0.24，95%CI（−0.37，−0.11），P<0.000 01］，见图13。

图13 去掉1项研究后，两组治疗前后空腹血糖降低情况比较Fig 13 After r emoving one study，the compar ison of the r eduction of fasting blood glucose between the two gr oups before and after treatment

2.4.7安全性 纳入文献1项［17］提及具体不良反应如纳呆，5项无明显不良反应，余未提及。该6项研究无统计学异质性，采用固定效应模型。合并效应量结果示，联用/单用桃红四物汤不能减少不良反应发生率，差异无统计意义［OR=3.10，95%CI（0.12，79.23），P=0.49>0.05］，这可能与纳入研究较少相关，见图14。

图14 两组治疗不良反应发生率情况比较Fig 14 Comparison of the incidence of adverse treatment reactions between the two groups

2.5 偏倚分析

倒漏斗图作为评价发表偏倚标准，以临床疗效漏斗图分析提示基本左右对称，存在发表偏倚可能性很小，见图15。

图15 临床疗效改善情况漏斗图Fig 15 Funnel diagram of clinical efficacy improvement

2.6 GRADE证据分级结果

对各结局指标GRADE评价，临床疗效为高等质量证据，正中神经感觉传导速度为中等质量证据，腓总神经运动传导速度为低质量证据，其余为极低质量证据。GRADE分析显示其证据等级为B。

3 讨论

DPN主要与糖尿病血管病变、氧化应激、神经营养因子及维生素缺乏、C肽水平有关，高血糖氧化应激的核心发病机制［22］会致神经远端变性、神经纤维丧失、节段性脱髓鞘和髓鞘再生等病理过程［23］。目前临床常用药物多对症而非针对发病机制。DPN肢体麻木挛急、疼痛、蚁行感等表现符合中医肢体痹证血瘀证诊断［24］。近年学者用中医药治疗DPN取得进展，明确以木丹颗粒、通心络胶囊和糖脉康颗粒代表活血化瘀类中成药对DPN治疗作用［25-27］。桃红四物汤出自清代吴谦《医宗金鉴》，该方以桃仁、红花破血化瘀，熟地黄养血补肾，当归滋阴补肝，芍药养血和营，川芎活血行气，共奏养血活血 之 功［28］，用 于 阴 虚 血 瘀 型DPN［29］。现 代 研 究 表明［30-32］，该方 可明显 降低MDA、ROS含量，提高SOD活性，抑制SCI后受损部位氧自由基生成，有效清除氧自由基，阻断脂质过氧化，故该方DPN治疗作用可能与抑制氧化应激相关。但目前中医方剂治疗DPN仍为经验用药，缺乏高质量循证证据，故本Meta分析为中医古方治疗DPN提供证据支持。

3.1 研究结果

Meta分析示联用或单用桃红四物汤提高正中感觉神经传导速度、临床疗效，腓总感觉和运动神经传导速度，降低中医证候积分和空腹血糖；因纳入研究较少，仅1项提及具体不良反应，无法准确评估安全性；纳入文献质量等级偏低，随机分组、随机隐藏、盲法表述不明且未做失访和退出描述，存在隐瞒阴性结果可能；所有研究均为单中心临床试验，存在选择偏移可能；部分文献定量指标如正中感觉神经传导速度、中医证候积分等，因不同病情严重程度、病程等可影响结果，故异质性过大时以敏感性分析寻找来源降低异质性，提高系统评价研究质量。

3.2 研究局限性

在检索文献过程中未见英文文献，这可能与其多中药单体研究与对中药合方认识较少有关。纳入研究3项RCT［8，11，19］患者超过100例，其余不足，一定程度影响结果可靠性。本研究选择纳入数据基于纳入文献，其中部分对纳入及排除标准、DPN具体累及神经等未予明确描述，对疗效评价存在一定影响。

3.3 对科研工作的启示

联用/单用桃红四物治疗DPN研究需更多大样本量、多中心、双盲随机对照试验，统一纳入、排除以及评价疗效标准，观察具体不良反应与缓解情况，为中药治疗现代常见病安全性提供准确评估。此外中医药标准化研究中应统一中药汤剂每日用法用量，为系统评价提供高质量临床证据支持。

3.4 对临床治疗的启示

Meta分析结果显示运用桃红四物汤治疗DPN可增加临床疗效，GRADE证据等级B级，该研究发挥中医经典古方稳定疗效优势。由于纳入研究对安全性指标观察数量过少，故对其能否降低常规西药治疗不良反应尚待考证。综上所述，本研究对联用/单用桃红四物汤治疗糖尿病周围神经病变RCT的Meta分析认为桃红四物汤治疗DPN疗效明确，可在一定条件使用。但安全性仍待评估，今后有望开展多中心、大样本量、随机双盲高质量临床研究以评价。